Communication scientifique
Séance du 31 janvier 2012

Résultats du traitement précoce par hormone de croissance dans les hypopituitarismes de l’enfant

MOTS-CLÉS : hormone de croissance. hypopituitarisme
Results of early growth hormone treatment in children with hypopituitarism
KEY-WORDS : human growth hormone. hypopituitarism

Frédéric Huet *, Candace Bensignor, Michel Polak, Jean-Claude Carel

Résumé

L’hypopituitarisme est un modèle pathologique intéressant car il permet d’évaluer au long cours notre capacité à substituer les différents déficits hormonaux présentés par cette population. Aucune étude n’a vérifié l’efficacité du traitement par hormone de croissance sur la taille finale chez ce type de patients traités avant l’âge de un an. D’après le fichier France-hypophyse, 59 enfants ont été traités par hormone de croissance avant l’âge de un an entre 1977 et 1992. Le profil de croissance complet de 49 patients a pu être analysé en tenant compte des traitements proposés. 20 filles (âge au diagnostic : 6,1 fi 3,8 mois) et 29 garçons (4,5 fi 3,3 mois) ont été traités pendant en moyenne 16 fi 1,6 ans par hormone de croissance. Le rattrapage statural a été maximal durant les trois premières années. À dix ans, les patients ont rejoint voire dépassé leur taille cible. La puberté a été spontanée (14 enfants) ou déclenchée (33 enfants) à l’âge osseux de 11,7 fi 1,8 ans. On constate un pic de croissance pubertaire correct mais sans poursuite du rattrapage durant la puberté. La taille finale est de 159 fi 8 cm chez les filles et de 173 fi 7 cm chez les garçons. Aucun effet secondaire particulier n’a été rapporté dans cette cohorte. Grâce à la GH introduite précocement, la croissance des enfants présentant un hypopituitarisme est particulièrement satisfaisante avec un écart entre la taille finale et la taille cible parentale de 0,1 fi 1,1 DS. Il est donc essentiel de repérer et de traiter au plus tôt ces jeunes patients.

Summary

Hypopituitarism is an interesting pathological model because it allows us to examine the long-term effects of hormone replacement therapy in this population. However, the impact of growth hormone replacement therapy started before 1 year of age on final height has not been studied. The France-Hypophyse database contains the files of 59 children who started growth hormone therapy before one year of age between 1977 and 1992, and the complete growth profile of 49 patients could be analyzed. Twenty girls (age at diagnosis : 6.1 fi 3.8 months) and 29 boys (4.5 fi 3.3 months) were treated with growth hormone for an average of 16 fi 1.6 years. Catch-up growth was maximal during the first 3 years. At 10 years of age the patients had reached or even exceeded their target size. Puberty was spontaneous (14 children) or stimulated (33 children), and occurred at an estimated bone age of 11.7 fi 1.8 years. During puberty we observed an acceptable growth spurt but no further catch-up growth. Final height was 159 fi 8 cm in girls and 173 fi 7 cm in boys. No adverse effects of growth hormone therapy were reported. Thanks to early GH treatment, children with hypopituitarism had a mean gap between final size and parental target size of only 0.1 fi 1.1 SD. Early diagnosis and treatment are therefore essential in this setting.

INTRODUCTION

Cinquante ans après l’instauration des premiers traitements par hormone de croissance (GH), l’évaluation des tailles finales (TF) sous GH s’avère relativement décevante. Ainsi, les tailles adultes restent souvent dans la zone inférieure de la normale et atteignent trop rarement la taille cible parentale (TCP) [1-3]. Le manque d’homogénéité des cohortes rend néanmoins difficile l’appréciation du devenir auxologique à long terme. L’âge du début et la durée du traitement, les doses de GH utilisées et la sévérité du déficit sont souvent variables au sein d’une même cohorte. Le diagnostic initial est parfois discutable du fait de l’utilisation de tests de stimulation de la sécrétion de GH très différents et de critères diagnostics variables en fonction des pays. Enfin, l’existence d’un déficit physiologique transitoire en début de puberté peut amener à tort à considérer comme déficitaire en GH des enfants présentant simplement un retard pubertaire ou une petite taille idiopathique [2].

Toutes les études évaluant les résultats du traitement par GH mettent en évidence que les injections doivent débuter aussi tôt que possible, justifiant un diagnostic précoce [3, 4]. Une cohorte d’enfants déficitaires en GH isolés ou combinés à d’autres déficits hypophysaires, dépistés très précocement et traités tout au long de la croissance constitue à ce titre un modèle pathologique intéressant. Cette cohorte très homogène peut permettre d’évaluer au long cours nos capacités de substitution hormonale des différents axes hypophysaires. Aucune étude n’a évalué l’efficacité d’une hormonothérapie substitutive sur la TF des patients porteurs d’un GHD traités avant l’âge d’un an et jusqu’à la fin de leur croissance.

 

MATÉRIEL ET MÉTHODE

Cette étude est nationale et rétrospective, évaluant la TF de patients souffrant d’un déficit en GH isolé ou combiné traités avant l’âge d’un an et pendant plus de quinze ans, jusqu’à la fin de la puberté (initiation du traitement entre 1977 et 1992). Les déficits en GH secondaires ont été exclus. Le registre de l’association France Hypophyse qui, à l’époque, était l’agence donnant l’accord pour initier et délivrer le traitement, recense l’ensemble des patients traités durant la période d’étude. Chez ces patients, le diagnostic de GHD a été évoqué devant un contexte clinique classique et confirmé par au moins un test de stimulation mettant en évidence un pic de GH <20 mUI/l. En raison de l’urgence métabolique liée au risque de survenue d’hypoglycémie, le deuxième test de confirmation n’a été pratiqué qu’ultérieurement chez certains enfants. Durant cette longue période, les modalités thérapeutiques ont considérablement évolué. Les enfants ont reçu de l’hormone humaine extractive jusqu’en 1985 puis de l’hormone de croissance recombinante. Les doses et la fréquence des injections ont évolué au fil du temps pour aboutir aux schémas actuels.

Les poids, tailles et index de corpulence des patients ont été exprimés en z-score pour le sexe et pour l’âge par référence aux normes nationales publiées par Sempé [5]. Les âges osseux ont été estimés par la méthode de Greulich et Pyle [6].

RÉSULTATS

Durant la période de l’étude, 59 patients répondaient aux critères d’inclusion. Ces patients ont donc tous théoriquement atteint leur TF. Six patients ont été exclus du fait de pathologies associées influençant leur taille finale et 4 enfants ont interrompu le traitement avant la fin de leur puberté. Le profil de croissance de 49 patients a pu être analysé. Parmi ceux-ci, 40 présentaient un déficit hormonal multiple. Vingt filles (âge au diagnostic : 6,1 BfiB 3,8 mois) et 29 garçons (4,5 BfiB 3,3 mois) ont été traités pendant une moyenne de 16 BfiB 1,6 ans par GH.

Les tailles néonatales étaient normales (-0,8 BfiB 1,4 DS). L’âge d’initiation du traitement était de 5,1 BfiB 4 mois en moyenne. Le tableau clinique initial associé au déficit statural comportait des hypoglycémies dans 90 % des cas responsables de convulsions dans 36 % des cas. On retrouvait un ictère chez 54 % des patients et un microgénitalisme chez 65 % des garçons. Le déficit somatotrope était associé à un déficit thyréotrope dans 88 % des cas, à un déficit corticotrope chez 70 % des patients et à un déficit gonadotrope dans 74 % des cas.

L’analyse de la croissance (table 1) montre l’installation brutale, en quelques mois, d’un déficit statural majeur avec une perte de 1,9 DS entre la naissance et le début du traitement. Le diagnostic de déficit en GH était réalisé plus précocement chez les garçons du fait du microgénitalisme et le déficit statural était donc moins profond au

Table 1. — Evolution auxologique des 49 patients avant et sous traitement par GH.

Filles Garçons Total Taille de naissance (DS) -1,2 +/- 1,3 -0,3 +/- 1,3 -0,7 +/- 1,4 Poids de naissance (DS) 0,0 +/- 1,4 0,1 +/- 0,9 0,1 +/- 0,9 Taille au diagnostic (DS) -3,2 +/- 2,1 -2,2 +/- 1,5 -2,6 +/- 1,9

Taille à 3 ans de traitement (DS) -1,8 +/- 1,8 -0,7 +/- 1,5 -1,1 +/- 1,7 Taille à 5 ans de traitement (DS) -1,4 +/- 1,6 -0,6 +/- 1,1 -1 +/- 1,4 Taille à 10 ans de traitement (DS) -0,8 +/- 1,6 -0,0 +/- 0,9 -0,3 +/- 1,3 Taille à 15 ans de traitement (DS) -0,9 +/- 1,5 -0,4 +/- 1 -0,6 +/- 1,2 Taille finale (DS) -0,6 +/- 1,5 -0,1 +/- 1,1 -0,3 +/- 1,3

BMI (DS) 25,3 +/- 6 25,9 +/- 6 25,7 +/- 6 Taille cible (DS) -0,6 +/- 0,7 -0,3 +/- 0,9 -0,4 +/- 0,8 Ecart Taille finale/Taille cible 0,0 +/- 1,2 0,2 +/- 1,0 0,1 +/- 1,1

Gain statural total sous GH 2,6 +/- 2,0 2,1 +/-1,8 2,3 +/- 1,9 diagnostic. Soixante-trois pour cent de la cohorte avait une taille inférieure à -2 DS et 22 % à -4 DS lors du diagnostic.

Le rattrapage maximal a eu lieu pendant les trois premières années (fig 1) puisque les enfants ont compensé à trois ans environ trois-cinquième de leur déficit statural. La vitesse de croissance est ensuite restée régulière jusqu’à la période péri-pubertaire.

La puberté a été spontanée chez 14 enfants à un âge moyen de 11,4 BfiB 1,1 ans et déclenchée chez 33 enfants à un âge moyen de 13,9 BfiB 1,3 ans. L’âge osseux au démarrage pubertaire était comparable chez les patients présentant une puberté induite par hormonothérapie et chez ceux présentant une puberté spontanée (11,7 BfiB 1,8 versus 11,3 Bfi B1 ans). On constate une TF plus élevée chez les patients présentant un déficit hypophysaire multiple par rapport aux patients pré- sentant un déficit en GH isolé (-0,1 BfiB 1 vs -1 Bfi B1 DS). Cet écart peut potentiellement s’expliquer par une durée de traitement par GH plus longue d’un an. Le gain statural total chez les filles (2,5 BfiB 1,9 DS) est plus important que chez les garçons (2,1 BfiB 1,7 DS) en raison de l’importance du déficit initial (fig 2).

A l’âge moyen de 22 ans, la taille moyenne individuelle est pratiquement équivalente à celle de leur TCP(écart : +0,1 fi 1,1 DS) : 159 BfiB 8 cm chez les filles et 173 BfiB 7 cm chez les garçons. Plus de la moitié des patients (61 %) ont atteint ou dépassé leur taille cible. La taille de 43 % des patients atteint la moyenne, 47 % des patients ont une taille comprise entre -2 DS et la moyenne et enfin seulement 10 % des patients gardent une taille inférieure à -2 DS.

 

Fig. 1. — Evolution de la taille au cours du traitement.

Fig. 2. — Rattrapage statural total DISCUSSION

La cohorte étudiée est exceptionnelle car elle présente une grande homogénéité. En effet, l’âge au début de traitement et la durée de la substitution sont similaires pour tous les patients. Le diagnostic de déficit en GH est peu équivoque et les déficits acquis ont été exclus. Une réévaluation du statut somatotrope après acquisition de la TF a été réalisée chez 59 % des patients. Parmi ceux-ci, 96 % relevaient encore d’une indication de traitement par GH à titre métabolique.

La survenue d’hypoglycémies est un des symptômes clef du déficit précoce en GH [4, 7]. Elles précèdent la survenue du déficit statural et risquent d’entraîner des convulsions. Un délai important peut exister entre les premiers signes métaboliques et le diagnostic [8]. La survenue d’hypoglycémies chez un enfant à terme et sans retard de croissance intra-utérin doit impérativement faire évoquer le diagnostic de déficit en GH.

Contrairement à des études précédentes, ces patients déficitaires profonds ne pré- sentent pas de retard statural néonatal avec une taille de naissance à -0,8 +/-1,4 DS.

Ceci souligne le rôle secondaire de la GH dans la croissance fœtale qui est essentiellement contrôlée par l’IGF1 [7]. Par contre, la vitesse de croissance est extrêmement faible entre la naissance et le diagnostic, témoignant de l’importance de la GH durant les premiers mois postnataux [8]. Le déficit statural au diagnostic est moins profond chez les garçons car l’âge au diagnostic est plus faible. C’est probablement l’existence d’un micropénis et d’une cryptorchidie qui attire l’attention du clinicien.

Ceci induit donc un rattrapage total plus important chez les filles puisque le déficit statural est plus profond lors du diagnostic.

Le rattrapage maximal a lieu pendant les trois premières années de traitement comme dans d’autres travaux [9] et se poursuit plus modestement durant la période pré pubertaire. On constate un pic de croissance statural normal durant la puberté puisqu’entre dix ans et la TF, les patients ne poursuivent pas leur rattrapage mais se maintiennent sur un canal stabilisé. Le constat d’un modeste mais indéniable ralentissement de la croissance chez certains patients peut être lié à l’absence d’optimisation pubertaire des doses de GH et d’hydrocortisone, mais aussi à la nécessité administrative d’interrompre le traitement lorsque les GHD atteignent 1 m 60 pour les filles et 1 m 70 pour les garçons. Cette observation confirme la nécessité d’optimiser la croissance de ces patients avant la période pubertaire.

Les doses de GH utilisées durant cette période étaient plutôt basses, de l’ordre de 0,5 U/kg/sem (soit 0,025 mg/kg/j) et confirment l’excellente réceptivité de ces patients profondément déficitaires au traitement substitutif sans avoir à augmenter drastiquement la posologie.

Le traitement substitutif précoce et prolongé de ces patients présentant un hypopituitarisme a permis au total un rattrapage auxologique spectaculaire avec un gain statural de 2,3 +/- 1,9 DS et des tailles finales comparables aux tailles cibles génétiques. Ces résultats confirment le fait que la précocité du diagnostic et du traitement des GHD doit être un des buts de notre pratique clinique [1, 3-4].

CONCLUSION

Le diagnostic et le traitement précoce des patients présentant un hypopituitarisme dans la première année de vie permettent de suppléer aux déficits hormonaux hypophysaires et d’assurer non seulement la disparition des complications métaboliques mais aussi une croissance physiologique dans les limites du potentiel génétique de chaque enfant. La gestion des différentes thérapeutiques pendant la période pubertaire doit toutefois encore être affinée.

 

BIBLIOGRAPHIE [1] August G.P., Julius J.R., Blethen S.L. — Adult height in children with growth hormone deficiency who are treated with biosynthetic growth hormone. Pediatrics , 1998, 102 (2 Pt 3) , 512-6.

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[4] Huet F., Carel J.C., Nivelon J.L. et al . — Long-term results of GH therapy in GH-deficient children treated before 1 year of age.

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Auxologie méthode et séquences (Théraplix.

Paris), 1979 Réédition 1997.

[6] Greulich W.W., Pyle S.I. — Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist (Stanford University Press, Stanford, California), 1959.

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diagnostic specifics of GHD during the early phase of life. Horm. Res ., 2003, 60 (Suppl 1), 2-9.

[8] Pena-Almazan S., Buchlis J., Miller S., et al. — Linear growth characteristics of congenitally

GH-deficient infants from birth to one year of age.

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[9] Arrigo T., Bozzola M., Cavallo L., et al. — Growth hormone deficient children treated from before two years old fail to catch-up completely within five years of therapy.

J. Pediatr.

Endocrinol. Metab ., 1998, 11 , 45-50.

 

DISCUSSION

M. Jacques BATTIN

Cette cohorte homogène apporte des précisions très utiles par rapport aux anciennes cohortes très hétérogènes par suite à l’extension des indications de l’hormone de croissance biosynthétique à partir des années 1985. L’apport de l’imagerie hypophysaire était pour nous très précieux, l’IRM montrant une hypoplasie hypophysaire ou une interruption de la tige. Quelle est sa place aujourd’hui ?

L’IRM reste essentielle à la démarche systématique de compréhension du déficit somatotrope lorsqu’il est avéré. Chaque enfant en bénéficie dans le cadre de son bilan étiologique. Elle permet ainsi de découvrir parfois des anomalies intracrâniennes non symptomatiques jusque là.

M. Christian NEZELOF

Vous avez souligné l’atteinte élective de la tige pubertaire. Est-elle parfois en cause ?

L’intérêt d’un diagnostic et d’un traitement précoce, rejoignant ainsi les remarques faites dans le diagnostic et le traitement des insuffisances thyroïdiennes. Quel est l’état, et quelles sont les modifications des points d’ossification ?

L’IRM met parfois en évidence des anomalies sélectives de la tige pituitaire : interruption, finesse excessive ou au contraire épaississement dans le cadre d’un hamartome ou d’une infiltration histiocytaire ou tumorale. La mise en évidence d’une anomalie anatomique renforce la nécessité de réaliser un bilan hormonal exhaustif de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Sur le plan osseux, les endocrino-pédiatres s’appuient en permanence sur l’évaluation de la maturité osseuse (« âge osseux ») pour affiner leur démarche diagnostique et assurer la surveillance du traitement. Cette évaluation se fait grâce à l’estimation de l’évolution des points d’ossification du poignet et de la main gauche. Elle permet, en cas de traitement, de vérifier l’absence de maturation osseuse trop rapide, péjorative pour le pronostic statural.

M. Jacques MILLIEZ

Quelle est l’efficacité de la GH chez les enfants de petite taille soumis à une corticothérapie ?

L’intérêt du traitement par GH chez les enfants souffrant de maladie chronique traitée par corticothérapie reste discuté. En effet ce traitement nécessite le contrôle de l’inflammation chronique. trois études ont démontré un effet indiscutable dans l’arthrite chronique juvénile sous réserve d’être instauré précocement avec la possibilité de rejoindre la taille cible génétique sans effet secondaire notable.

M. Claude JAFFIOL

Avez-vous observé des insuffisances hormonales autres que le deficitdéficit en hormone de croissance (cf les enfants de votre série) ? Avez-vous connaissance des antécédents obsté- tricaux et des complications lors des accouchements ?

La grande majorité des patients présentaient un ou plusieurs déficits hormonaux hypophysaires (TSH et ACTH le plus souvent).Ces déficits s’expliquent par des anomalies anatomiques observées à l’IRM (interruption de tige et hypoplasie). En ce qui concerne les antécédents obstétricaux et les conditions de naissance, nous avons observé un grand nombre de forceps et de césarienne sans qu’il soit possible de vérifier un lien de causalité avec le déficit pituitaire.

M. Emmanuel-Alain CABANIS

Vous avez relevé 92 % d’anomalies IRM, 63 % d’interruptions de la tige pituitaire et 16 % d’hypoplasies hypophysaires, fréquences fort considérables. Vous a-t-il été donné, par hasard (traumatisme accidentel) d’obtenir une vérification anatomique du diagnostic d’hypoplasie ou d’interruption de la tige pituitaire en IRM ? Quelle a été la fréquence, lors de la mise en évidence IRM de telles anomalies de la tige pituitaire ou de l’hypophyse, d’anomalies anatomiques associées de la ligne médiane à type de dysraphisme : hypoplasie calleuse, chiasmato-optique et infundibulaire, par exemple ?

Nous n’avons pas eu l’opportunité (et c’est heureux pour les enfants) de réaliser des vérifications anatomiques mais la définition des IRM est suffisante pour permettre d’affirmer le diagnostic sans risque. En ce qui concerne les anomalies associées de la ligne médiane, cette série n’en comporte pas mais un critère d’exclusion des patients de l’étude était l’existence d’un handicap sévère si bien que des anomalies de type dysplasie septo-optique ou hypoplasie sévère du corps calleux n’ont pu être colligées.

M. Jean-Yves LE GALL

Vous avez évalué la qualité des résultats obtenus par rapport à la taille génétique estimée.

Quels sont les éléments d’évaluation de cette taille génétique ?

Le calcul de cette taille génétique s’appuie sur les tailles parentales : (taille du père + taille de la mère +/- 13) / 2. Il permet une approximation intéressante de la future taille adulte du patient avec une précision d’environ un écart type.

M. Jean SASSARD

Avez-vous observé des complications au cours de ces traitements chroniques ?

Dans cette cohorte de patients anciens, il n’a pas été noté d’effets secondaires importants malgré la durée du traitement. Il s’agit d’un traitement substitutif à un déficit donc très logiquement, les doses s’adaptent aux besoins du patient. Nous n’entrerons pas ici dans la problématique du traitement par hormone extractive dont on connaît les effets secondaires dramatiques liés à la contamination par prion.

 

* Pédiatrie 1 et Génétique Médicale, Hôpital d’Enfants, Bd de Lattre de Tassigny — 21079 Dijon cedex ; e-mail : frederic.huet@chu-dijon.fr Tirés à part : Professeur Frédéric Huet, même adresse Article reçu le 7 janvier 2012, accepté le 30 janvier 2012

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 1, 117-125, séance du 31 janvier 2012