Communication scientifique
Séance du 18 novembre 2008

Prédiction anténatale de l’hypoplasie pulmonaire et traitement in-utero par occlusion trachéale fœtale endoscopique (FETO) dans la hernie diaphragmatique congénitale isolée sévère

MOTS-CLÉS : diagnostic prénatal. hernie diaphragmatique/congénitale. maladie de la trachée. malformations et maladies congénitales, héréditaires et néonatales
Antenatal prediction of pulmonary hypoplasia and intrauterine treatment by endoscopic fetal tracheal occlusion in severe isolated congenital diaphragmatic hernia
KEY-WORDS : congenital, hereditary and neonatal diseases and abnormalities. hernia, diaphragmatic/congenital. prenatal diagnosis.tracheal diseases

Leonardo Gucciardo, Jan A. Deprest, Pascal Vaast, Romain Favre***, Denis Gallot****, Cyril Huissoud*****, Florence Bretelle******, Joel Agenor*******, Alexandra Benachi********, Jacques Jani*, Elise Done*, Tim van Mieghem*, Yves Ville********, Roland Devlieger*

Résumé

La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) est une malformation sévère dont la survie globale se situe entre 30 et 90 %. En présence d’anomalies associées, la survie est beaucoup plus basse. Cette malformation devrait être diagnostiquée lors des programmes de dépistage échographique, néanmoins le caractère prédictif ainsi que la façon dont l’imagerie prénatale peuvent, de manière précise, prévoir les issues, restent l’objet d’une polémique. Les prévisions basées sur le rapport entre la surface pulmonaire et la circonférence céphalique (lung-to-head ratio) ainsi que sur la position du foie ont été les plus étudiées. Cette information est plus qu’appropriée pour le conseil prénatal des patients, laissant disponible, pour les cas sévères, l’option d’une interruption de grossesse tout comme celle d’une intervention prénatale expérimentale visant à inverser les effets de l’hypoplasie pulmonaire. Le but de cette revue est de mettre à jour le niveau des connaissances actuelles en rapport avec la valeur prédictive de l’évaluation prénatale en terme de survie néonatale. Nous développerons également les données expérimentales ainsi que les résultats cliniques concernant l’occlusion trachéale fœtale. Finalement, une étude clinique venant de débuter en Europe avec comme objectif de déterminer si une intervention prénatale peut diminuer la morbidité à court-terme chez les fœtus avec hypoplasie pulmonaire moderée, (TOTAL trial) sera présentée.

Summary

Congenital diaphragmatic hernia (CDH) affects one in 2500 to 5000 births and can be detected in utero by means of ultrasound screening. Associated structural problems aggravate the prognosis. The survival rate is 70 % or more for cases managed in tertiary care centers. The commonest causes of neonatal death in this setting are pulmonary hypoplasia and pulmonary hypertension. Prenatal imaging findings can now accurately predict postnatal outcome, based mainly on ultrasound determination of the lung-to-head ratio and liver position. This information can be used to counsel patients. In severe cases, prenatal intervention can reverse pulmonary hypoplasia. We review current data on prenatal prediction of neonatal survival. We also discuss experimental and clinical data on the benefits of fetal tracheal occlusion. The TOTAL trial (Tracheal Occlusion To Accelerate Lung growth) is currently ongoing in Europe.

INTRODUCTION

La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) survient de manière sporadique avec une incidence variant de 1/2 500 à 1/5 000, selon l’inclusion ou non des enfants mort-nés. La HDC ne désigne pas une seule entité clinique et les issues sont, par conséquent, diverses [1]. Les mécanismes embryologique, moléculaire et génétique responsables de cette pathologie sont au-delà des objectifs de cet article.

84 % des anomalies sont localisées à gauche (HDCG), 13 % à droite (HDCD) et 2 % sont bilatérales. Les agénésies diaphragmatiques complètes, avec herniation de la partie tendineuse centrale et éventration sont d’autres rares manifestations possibles. Dans quelque 40 % des cas, d’autres anomalies sont associées, considérées comme des marqueurs prédictifs indépendants du taux de mortalité néonatale, la survie postnatale dans ce groupe particulier est inférieure à 15 % [2, 3]. La majorité des cas se présente donc sous la forme d’une malformation isolée. Dans la HDC, les poumons présentent une anomalie sévère du développement des voies aériennes et de la vascularisation, aboutissant à une hypoplasie pulmonaire [4-6]. Les deux poumons sont atteints, le poumon ispsilatéral plus que le poumon controlatéral.

D’autres aberrations anatomiques présentes au niveau du diaphragme et de la partie hautes du tractus gastro-intestinal sont possibles, comme par exemple, des anomalies de la position du foie, de la partie basse de l’œsophage ou de l’estomac.

 

Fig. 1. — Taux de survie en fonction des mesures du O/E LHR et de la position du foie selon le registre anténatal de HDC (basées sur les données de 2007 ; (11)). Repris, avec permission, de Elsevier et des auteurs.

Table 1. — Issues néonatale en fonction des LHR dans les cas de fœtus avec HDCG isolées et foie hernié, pris en charge de manière expectative (gauche) ou après FETO (droite) (de Jani et al 2006 et 2006).

Degré Prise en charge d’hypoplasie LHR N expectative (9) LHR N FETO pulmonaire (54) Extreme 0.4-0.5 2 0 (0 %) 0.4-0.5 6 1 (16.7 %) Sévère 0.6-0.7 6 0 (0 %) 0.6-0.7 13 8 (61.5 %) 0.8-0.9 19 3 (15.8 %) 0.8-0.9 9 7 (77.8 %) LHR<1.0 27 3 (11.1 %)

LHR<1.0 28 16(57.1 %)

Modérée 1.0-1.1 23 14 (60.9 %) 1.0-1.1 n a 1.2-1.3 19 13 (68.4 %) 1.2-1.3 n a Légère 1.4-1.5 11 8 (72.7 %) 1.4-1.5 n a ≥ 1.6 6 5 (83.3 %) ≥ 1.6 n a total 86 43 (50 %) n.a. = non applicable car ces fœtus n’étaient pas éligibles pour une procédure FETO LHR, lung area to head circumference ratio

Prédiction anténatale de la taille du poumon

Echographie bi-dimensionnelle de la région pulmonaire controlatérale.

La mesure de la surface pulmonaire controlatérale la mieux validée s’effectue par échographie 2D à l’aide du dénommé « LHR » (rapport de la surface pulmonaire à la circonférence céphalique ou lung area to head circumference ratio ) [7]. Différentes méthodes de mesure ont été décrites mais en terme de précision et reproductibilité, la délimitation des contours pulmonaires par un simple tracé est la meilleure méthode (Figure 1A) [8]. La valeur prédictive du LHR a été validée dans l’analyse des données issues d’un registre anténatal de HDC rassemblant 184 cas de HDCG isolées consécutifs, ces cas évalués à 22-28 semaines de gestation ont abouti à une naissance d’un nouveau-né vivant, survenant au-delà de 30 semaines, les accouchements ont été effectués dans dix centres différents (Table 1) [9]. Dans cette étude la position intra-thoracique du foie a été démontrée comme étant un marqueur prédictif indépendant de l’issue [10].

Entre 12 et 32 semaines, la surface d’un poumon normal augmente quatre fois plus que la circonférence céphalique, ce qui nécessite ainsi une prise en compte de l’âge gestationnel lors de la mesure du LHR. L’effet de l’âge gestationnel sur le LHR peut être supprimé en exprimant le LHR observé sous la forme d’un rapport à la mesure moyenne du LHR attendu pour un âge gestationnel correspondant. Dans une deuxième étude basée sur l’analyse du registre anténatale de HDC, 354 fœtus présentant une HDC isolée unilatérale (gauche ou droite) ont été évalués entre 18 et 38 semaines [11] et le rapport LHR observé/LHR attendu (O/E) était capable de prédire l’issue, indépendamment de l’âge gestationnel lors de la mesure, avec une tendance pour une prédiction meilleure lors d’une détermination du O/E LHR effectuée à 32-33 semaines plutôt qu’à 22-23 semaines. Dans cette étude, la position du foie n’était plus un marqueur prédictif indépendant. Plusieurs études effectuées par d’autres grands centres ont confirmé que tant le LHR que la position du foie avaient une influence sur la survie[10, 12, 13, 71]. De manière complémentaire, le O/E LHR est également corrélé avec des indicateurs de la morbidité à courtterme[14]. En se basant sur la cohérence de ces observations, nous avons proposé une stratification empirique des fœtus en quatre étapes, en fonction de leur O/E LHR mais également de la position du foie tant que le débat sur la valeur prédictive indépendante de ce dernier marqueur n’est pas clôturé (Figure 1) [15, 16, 72]. Les valeurs mentionnées ci-dessous sont issues du registre anténatal de HDC et ne s’appliquent qu’aux HDCG isolées.

• Les fœtus présentant un O/E LHR<15 % ont une hypoplasie pulmonaire extrême , avec, à l’heure actuelle, aucun cas de survie (virtuellement) rapporté.

• Les fœtus avec un O/E LHR entre 15 et 25 % présentent une hypoplasie pulmonaire sévère avec une prédiction d’un taux de survie de l’ordre de 20 %, les fœtus dont le foie n’est pas hernié dans le thorax évoluant de manière plus favorable.

• Les fœtus dont le O/E LHR se situe entre 26 et 35 % ainsi que ceux combinant un O/E LHR compris entre 36 et 45 % et une herniation du foie dans le thorax, présentent une hypoplasie modérée . Le taux de survie attendu se situant entre 30 et 60 % en fonction des mensurations pulmonaires.

• Les fœtus avec un O/E LHR entre 36 et 45 % sans herniation intra-thoracique du foie tout comme les fœtus présentant un O/E LHR >45 % ont une hypoplasie légère s’accompagnant d’un taux de survie au-dessus de 75 %.

L’analyse du registre anténatal de HDC constitue également une des rares études prénatales documentant les issues des cas de HDCD dont le pronostic est plus réservé [17]. Le taux de survie global dans 25 cas de HDCD était de 44 %, avec pour un O/E LHR <45 %, aucun cas de survie observé.

Échographie 3D et volumétrie pulmonaire par résonance magnétique nucléaire.

Les équipements actuels d’échographie 3D et les techniques d’imagerie par résonance magnétique nucléaire (RMN) permettent d’effectuer des mesures en trois dimensions, autorisant une quantification bilatérale (ou totale) du volume pulmonaire, ainsi que de la partie du foi herniée. Par analogie avec le LHR, l’expression de ces volumes pulmonaires sous la forme d’un rapport O/E est préconisée. A l’heure actuelle, la supériorité des mesures échographiques tridimensionnelles sur les mesures bidimensionnelles reste toujours à démontrer[18]. Concernant l’échographie 3D, notre expérience a été décevante, avec dans 40 % des cas, une mesure du poumon ipsilatéral impossible malgré l’utilisation d’une technique tridimensionnelle [19].

D’autres groupes ont cependant rapporté de meilleurs résultats[18]. Réciproquement, la RMN fœtale a une résolution spatiale supérieure, pouvant être utilisée chez les patientes obèses et surtout, dans les cas de HDC, le poumon controlatéral tout comme le poumon ipsilatéral étant mesurables avec précision. Le volume pulmonaire attendu peut être calculé par comparaison à l’âge gestationnel ou au volume hépatique, mais de manière plus précise encore par comparaison au volume corporel fœtal, écartant ainsi les effets de l’âge gestationnel et des différences de croissance fœtale [12, 20-22]. Nous nous attendons à ce que cette dernière méthode s’impose dans un avenir proche, comme la méthode de choix. La supériorité de cette technique reste toutefois difficile à démontrer [70]. Dans la pratique, l’echographie dimensionelle continue d’être utilisée comme méthode de dépistage initiale, mais pour les cas référés et dans le cadre d’études cliniques, des évaluations RMN sont fréquemment effectuées.

Une information prénatale efficace des parents comprend une description de l’évolution postnatal typique d’un nouveau-né présentant une HDC, mais également l’évocation des différents types de morbidité possibles. Dans cette discussion un engagement de l’ensemble des spécialistes prenant en charges les patients durant toute la période périnatale, est essentiel. De manière complémentaire, la discussion devrait également inclure des informations individuelles issues des évaluations par les différentes techniques d’imagerie. Dans les cas présentant une hypoplasie légère à modérée, associée à un taux de survie de plus de 60 %, la planification d’un accouchement programmé dans un centre de référence devrait être réalisée en temps utile. Dans les cas plus sévères, avec un O/E LHR <25 %, ou lorsque d’autres malformations importantes sont associées, rendant le pronostic plus réservé, l’option d’une interruption de grossesse tout comme celle d’une intervention prénatale devraient être discutées. La participation à une étude randomisée, comparant l’intervention prénatale à une prise en charge expectative, suivie par un traitement postnatale standardisé pourrait être proposée uniquement en cas d’hypoplasie pulmonaire modérée (www.totaltrial.eu) [73].

Base expérimentale de l’occlusion trachéale fœtale

Le fait qu’une population associée à un pronostic soit identifiable durant la période anténatale, peut constituer une motivation poussant certains à tenter une intervention visant à corriger l’anomalie du développement pulmonaire tout en restaurant sa fonction. Di Fiore et Wilson ont remis à jour le concept de déclenchement de la croissance pulmonaire par occlusion trachéale ( tracheal occlusion -TO) [23]. Cette notion était inspirée par les observations faites chez les fœtus atteints du syndrome d’obstruction congénitale de l’axe aérien ( congenital high-airway obstruction syndrome -CHAOS), et présentant une croissance pulmonaire impressionnante.

Durant la vie fœtale, le poumon en cours de développement sécrète un liquide générant sous la glotte une pression positive. Le fluide produit augmente la pression au niveau des voies aériennes, mais durant les mouvements respiratoires fœtaux, l’ouverture de la glotte permet une mise à niveau du gradient de pression Cette sécrétion de fluide pulmonaire ainsi que les changements cycliques de la pression ainsi engendrée génèrent des périodes d’étirement des tissus, l’ensemble semble essentiel au développement pulmonaire [24], le caractère cyclique étant important pour un équilibre approprié entre croissance et différentiation [25].

L’occlusion trachéale prénatale empêche la sortie de ce liquide pulmonaire causant un étirement des tissus déclenchant la croissance du poumon. La plupart des expérimentations animales étudiant les effets de l’occlusion trachéale sur le développement pulmonaire ont été réalisées sur un modèle fœtal ovin chirurgical de HDC. Ce modèle expérimental, permet d’obtenir après une occlusion trachéale effectuée à mi-gestation, une croissance pulmonaire prononcée s’accompagnant d’un certain degré de maturation mais comporte également des risques d’hydrops fœtal [26]. L’occlusion trachéale fœtale augmente, de manière significative, le rapport poumon/ poids corporel ( lung to body weight ratio -LBWR), le contenu pulmonaire total en ADN ainsi que les espaces alvéolaires[27, 28]. Dans le modèle ovin, l’occlusion trachéale déclenche également une maturation de la vascularisation pulmonaire [27, 28]. Cependant, une réduction du nombre de cellules alvéolaires de type II a également été observée, avec comme conséquence une diminution de l’expression de surfactant dans les poumons occlus [26, 29-31]. Cet effet délétère de l’occlusion trachéale peut néanmoins être minimisé par une désocclusion trachéale effectuée avant la naissance et/ou l’administration anténatale de stéroïdes à la brebis gestante [32, 33]. D’un point de vue pragmatique, une inversion, in-utero, du processus d’occlusion trachéale (traduite cliniquement en une séquence occlusiondésocclusion ; « plug-unplug sequence ») permet d’atteindre de manière expérimentale une meilleure maturation morphologique du poumon [34].

Après la naissance, les enfants présentant une HDC souffrent tant d’une diminution de la compliance pulmonaire s’accompagnant d’une altération des échanges gazeux que d’une hypertension pulmonaire [35, 36]. Anomalies qui devraient également, être résolues, idéalement, par une intervention anténatale. Actuellement, la manière de procéder reste encore à préciser. En effet, une restauration partielle des cellules alvéolaire de types II secondairement à la désocclusion trachéale était attendue, permettant d’améliorer ainsi la compliance pulmonaire par rapport à une occlusion trachéale maintenue. Les données expérimentales ont néanmoins démontré qu’une occlusion trachéale maintenue jusqu’à la naissance est supérieure à la désocclusion effectuée avant la naissance en suggérant ainsi un effet indépendant du surfactant [31, 35]. Les fœtus de rat exposés in-utero au nitrofène, développent une hernie du diaphragme. Ils présentent un développement pulmonaire différent des espèces de rang plus élevé, le processus d’alvéolisation survenant uniquement après la naissance. Dans ce modèle expérimental, une occlusion trachéale effectuée durant la période de développement des voies aériennes engendre une accélération de la croissance pulmonaire, une augmentation des espaces aériens et de la vascularisation pulmonaire [37-40]. A nouveau, l’occlusion trachéale génère une diminution du nombre de cellules alvéolaires de type II, vraisemblablement par une différentiation en cellules de type I [41]. Dans une étude récente, Baird et ses collègues ont démontré que l’occlusion trachéale favorisait une prolifération distale des voies aériennes, avec cependant, chez les rats avec HDC, aucune accélération de la morphogénèse des ramifications des bronches présentant un retard de développement [42]. Le modèle expérimental chirurgical de lapine gestante se rapproche du modèle ovin, par son développement pulmonaire aussi bien que par la méthode d’induction chirurgicale de l’hypoplasie pulmonaire. Par les expérimentations effectuées à l’aide de ces modèles animaux, une augmentation du parenchyme pulmonaire et de la maturation vasculaire suivant une occlusion trachéale tardive a pu être mise en évidence [43-45].

En résumé, les modèles expérimentaux indiquent que l’occlusion trachéale fœtale est un méthode efficace pour accélérer la croissance et le développement pulmonaire. Cependant, le moment de l’occlusion trachéale durant la grossesse, la durée idéale de la période d’occlusion ainsi que la nécessité d’une désocclusion trachéale restent encore à préciser. La méthode se rapprochant le plus du processus physiologique consiste en une occlusion trachéale cyclique, procédure restant à l’heure actuelle, techniquement impossible. De plus, dans la pratique clinique, s’ajoute le risque de prématurité induite par une intervention prénatale. Complication pouvant venir « perturber » le « timing » prévu pour l’insertion aussi bien que l’enlèvement du ballonnet trachéal.

Fig. 2. — Flow chart de l’étude TOTAL dans la population avec hypoplasie pulmonaire moderé.

Aspects clinique de l’occlusion trachéale fœtale

Les cas associés à un pronostic plus réservé sont les candidats idéaux pour une intervention anténatale visant à inverser les effets létaux de l’hypoplasie pulmonaire.

Par le passé, les tentatives de traitements anténataux consistaient en une correction anatomique in utero de la malformation, utilisant un accès fœtal chirurgical direct par hystérotomie, l’impossibilité de réaliser cette procédure chez le fœtus avec herniation du foie ainsi que les résultats limités ont poussé cette procédure à être progressivement abandonnée [46]. L’occlusion trachéale a été l’étape suivante, et reste encore d’application clinique au sein du groupe de travail FETO. Cette intervention peut être réalisée par voie percutanée à l’aide d’une canule de 3,3 mm, sous anesthésie locorégionale. Un ballonnet est inséré, idéalement entre 26 et 28 semaines, par trachéoscopie fœtale et l’occlusion est levée in utero à 34 semaines (Figure 2) [47, 48]. Cette procédure est beaucoup moins invasive que les techniques décrites précédemment, utilisant des clips trachéaux et/ou des canules d’accès de calibre plus important[49-51]. La désocclusion trachéale in utero peut être effectuée par voie fœtoscopique ou par une ponction écho-guidée, en cas de mise en travail prématurée, une procédure EXIT ou une désocclusion par laryngo-trachéoscopie péripartale en urgence peuvent s’avérer nécessaires [52]. La nécessité d’une expertise

Fig. 3 — Schéma illustrant l’insertion d’un ballonet par la bouche du fœtus par voie percutanée.

(Repris, avec permission des auteurs, ISUOG et Wileys Blackwell).

suffisante, associée à une disponibilité permanente de l’équipe offrant cette thérapie sont essentielles. Tout comme l’engagement de la patiente est une condition importante à considérer avant d’effectuer un tel traitement, en effet un séjour de la patiente, durant toute la période d’occlusion trachéale, à proximité du centre prénatale est préférable pour plus de sécurité.

 

Une lecture rapide de l’essai clinique randomisé réalisé par Harrisson et al montre que les chances de survie ne sont pas augmentées par une occlusion trachéale prénatale [53]. Le fait que cette thérapie fœtale ait été effectuées chez des fœtus avec O/E LHR jusqu’à 36 % (LHR-1.4) est néanmoins une donnée importante à considérer. Pour une raison inconnue, presque tous les fœtus inclus dans cette étude, présentaient une hypoplasie pulmonaire modérée (surface pulmonaire >25 %) avec virtuellement, aucun cas présentant une hypoplasie sévère à extrême. Cette population est précisément celle qui se voit actuellement proposer une procédure FETO au sein des trois différents programmes européens cliniques, pour lesquels la herniation du foie ainsi qu’un O/E LHR <27-28 % (correspondant à un LHR<1,0 en début de troisième trimestre) sont des critères d’inclusion strictement respectés. La survie globale rapportée dans ce groupe particulier est de l’ordre de 50-57 % ce qui est de loin supérieure au taux de survie en cas d’attitude expectative[54]. Aucune complication maternelle n’a été rapportée mais la rupture iatrogène préterme des membranes ( iatrogenic preterm rupture of the membranes -iPPROM), se présentant typiquement sous la forme d’une amniorrhexie sans mise en travail spontané, reste un obstacle majeur. Dans une telle situation, les patientes sont hospitalisées dans le centre FETO permettant ainsi un retrait rapide du ballonnet en toute sécurité en cas de mise en travail ou lors d’une infection exigeant un accouchement. En effet, tout délai dans la libération postnatale des voies aériennes pouvant avoir des conséquences dramatiques ; un point essentiel à considerer dans l’exécution d’une étude et/ou d’un programme clinique.

Jusqu’à ce jour, plus de 75 % des patientes ont accouché au-delà de 34 semaines (AG moyen à l’accouchement — 36 semaines), ce qui est significativement plus tard que les 31 semaines observées dans l’étude de Harrison et al [53]. Le taux de survie néonatal était plus élevé dans le groupe ayant bénéficié d’un retrait anténatal du ballonnet comparé à un retrait périnatal (83.3 % vs. 33,3 %, p-0,013), une tendance persistant jusqu’à la sortie des soins intensifs (67 % vs. 33 % ; NS). Les marqueurs prédictifs majeurs du taux de survie sont l’âge gestationnel à l’accouchement ainsi que la taille des poumons avant la procédure FETO (Table 1). En d’autres mots, les fœtus avec les poumons les plus petits sont moins susceptibles de répondre à la thérapie fœtale que les fœtus avec des poumons plus grands. Cette observation mise à part, l’augmentation individuelle de la surface ou du volume pulmonaire mesurés après une procédure FETO sont des marqueurs prédictifs indépendants de la survie postnatale [55]. La modification de la réactivité vasculaire pulmonaire après FETO est également corrélée à la survie postnatale ainsi qu’à l’incidence de l’hypertension pulmonaire néonatale [56].

La plupart des nouveau-nés requièrent une correction chirurgicale de la hernie diaphragmatique par matériel prosthétique, conséquence directe de la taille du défaut anatomique dans ce groupe sélectionné. La morbidité à court-terme dans le groupe des nouveau-né survivants est meilleure que prévu, elle est en fait comparable à celle des cas avec hypoplasie pulmonaire modérée ayant bénéficié d’une prise en charge postnatale uniquement [57]. Aucun cas de morbidité à long terme stricte- ment lié à l’intervention prénatale n’a été rapporté jusqu’à présent mais ceci reste un enjeu capital pour le développement futur de cette technique tout comme pour la réalisation de nouvelles études cliniques. Cela n’étant possible qu’avec un programme stricte et standardisé de suivi pour les nouveau-nés traités in utero tout comme les cas contrôle.

Le débat concernant la réalisation de la procédure FETO lors de la phase sacculaire du développement pulmonaire (>30 semaines) est toujours d’actualité. Cette approche stratégique ne permettrait d’atteindre qu’une réponse pulmonaire moindre sans qu’une réduction du taux de iPPROM n’ait été démontrée. Nous avons ainsi récemment montré qu’une occlusion trachéale effectuée au-delà de 30 semaines induit une croissance moindre du volume pulmonaire lorsque celui-ci est corrigé en fonction de la taille initiale. Nous proposons donc de réserver les occlusions tardives pour les formes plus légères d’hypoplasie pulmonaire, comme la proposition faite dans l’essai clinique randomisé (ECR) TOTALtrial [58, 73].

Les indications de chirurgie fœtale telles que proposées par le consortium FETO

Les indications de chirurgie fœtale ont récemment fait l’objet de nombreux débats [59]. De nombreuses critiques ont été émises et la plupart ont été prises en compte dans les protocoles d’études proposés.

Taux de mortalité rapportés dans la littérature concernée sont plus élevés que les taux annoncés

L’insuffisance respiratoire et l’hypertension pulmonaire, secondaires au développement anormal des poumons, sont les deux causes les plus fréquentes de mortalité néonatale. Malgré le développement de nouvelles stratégies postnatales pour traiter les nouveau-nés avec HDC, aucune approche n’est capable de corriger l’hypoplasie pulmonaire sous-jacente. Ceci explique ainsi sans surprise, la persistance d’un taux de survie oscillant, aux alentours de 70 %. D’autres données plus récentes provenant de différentes sources fiables ont montré que le taux de survie reste bel et bien corrélé avec le LHR et/ou la position du foie [60-63]. Et pour cette raison, nous maintenons notre offre de thérapie anténatale pour les cas présentant une hypoplasie pulmonaire extrême (létale) ou sévère (survie<20 %). Après de longues négotiations, la décision de ne pas organiser une étude randomisée avec un bras sans intervention prénatale, pour le groupe associé à un taux de mortalité de plus de 80 % a été prise.

La procédure thérapeutique anténatale a été modifiée

L’occlusion trachéale initialement réalisée par un accès maternel laparotomique suivi d’une dissection de la région cervicale fœtale peut maintenant, et en toute sécurité, être effectuée par un accès percutané sous anesthésie locale ou régionale [53, 64-65]). Le groupe de travail FETO continue son programme malgré l’absence de bénéfice de l’occlusion trachéale anténatale rapportée dans l’essai clinique randomisé publié par Harrison et al [53], (Table 2). Un remarque concernant l’interpré-

Table 2. — Chirurgie fœtale pour les HDC- tendances de l’expérience clinique.

Harrison et al (2003)

FETO consortium (2004) Critères d’inclusion pour une LHR<1.4 et foie hernié LHR<1.0 et foie hernié ’’ chirurgie anténatale Anesthésie Générale Loco-régionale ou locale Voie d’accès Laparotomie Percutanée Canule de 5 mm Canule de 3.3 mm Dispositif occlusif Clip Ballonnet endoluminal Callonnet endoluminal dans la plupart des cas Procédure de désocclusion Procédure EXIT Désocclusion in utero

PPROM <34 sem.

100 % 20 % Age gestationnel moyen à la 30.8 semaines 35 semaines naissance (28-34) (27-41) Survie (globale) 77 % (contrôle: 76 %) 50-55 % (non-contrôlée)*

Survie (LHR<1.0) 33 % (n=3) 50-55 % * dans le registre anténatal de HDC, le taux de survie dans ce groupe est inférieur à 15 % tation de ces résultats est néanmoins importante à signaler. Dans la population recrutée pour cette étude, seuls trois cas présentant un O/E LHR <25 % et une herniation du foie ont été inclus, population trop limitée pour mettre en évidence une absence de bénéfice significatif dans ce groupe particulier. Les procédures FETO s’effectuent maintenant par une procédure utilisant un seul trocart de 3,3mm de diamètre, inséré de manière percutanée et permettant la mise en place d’un ballonnet obstruant la trachée fœtale. Cette technique qui évite ainsi le dissection cervicale et utilise un dispositif compensant la croissance de la trachée du fœtus rend plus aisée la désocclusion s’effectuant par fœtoscopie ou ponction écho-guidée. Le taux de survie associé à l’occlusion trachéale est de l’ordre de 50-57 % [47, 54, 66] ce qui est significativement supérieur au taux observé dans le groupe contrôle pour le même degré de sévérité de la hernie. Bien qu’aucune complication maternelle n’ait été rapportée après FETO, les 20 % de iPPROM ainsi que les accouchements prématurés qui peuvent en résulter restent un obstacle majeur. Malgré cela, le taux de patientes accouchant à 34 semaines ou au-delà (>75 %) doit être considéré comme une évolution favorable par rapport à l’expérience antérieure de l’équipe de Harrison.

Keller et al ont montré que la fonction pulmonaire des nouveau-nés après chirurgie fœtale était remarquablement bonne, et ce en dépit d’une naissance pouvant survenir jusqu’à dix semaines plus tôt [67]. Nous avons également observé dans notre population recrutée, le même effet bénéfique sur la morbidité pulmonaire. Le meilleur marqueur prédictif préopératoire de la survie restant la taille du poumon avant la procédure FETO, suggérant ainsi que plus le poumon préexistant est grand, meilleure sera la réponse postopératoire [54, 68]. Malgré un taux élevé de correction chirurgicale de la hernie par matériel prosthétique, la morbidité à court terme des nouveau-nés qui survivent est meilleure qu’attendue [57]. L’évaluation à long terme est en cours, elle inclut un suivi du développement neurologique et de la fonction trachéale mais la morbidité globale semble rivaliser favorablement avec celle rapportée lors des stratégies de prise en charge postnatales traditionnelles.

Organisation de l’essai clinique TOTAL (Tracheal Occlusion To Accelerate Lunggrowth)

La procédure FETO aurait dû depuis longtemps, faire l’objet d’un ECR et idéalement dans un seul centre permettant une standardisation optimale tant de la prise en charge chirurgicale que néonatale. Malheureusement en l’absence d’un financement adéquat, cette option est simplement impossible en Europe. Différents obstacles logistiques, médico-légaux et financiers ont également dû être contournés. Nous avons actuellement élaboré une essai clinique plus pragmatique dans le but d’évaluer si l’adjonction d’une procédure FETO dans la prise en charge standard néonatale actuelle au sein des différents centres tertiaires Européens permettrait d’améliorer les issues des cas sélectionnés. La procédure anténatale est ou sera proposée dans les différents centres du groupe de travail FETO, et probablement dans d’autres centres avec une certaine expérience fœtoscopique. Les patientes seront priées de rester sur le campus hospitalier durant toute la durée de l’occlusion trachéale afin que toutes les infrastructures optimales soient disponibles en cas d’indication d’un désocclusion en urgence. Une fois le ballonnet retiré, les patientes retourneront dans leur centre hospitalier tertiaire d’origine où la prise en charge néonatale sera standardisée par l’intermédiaire d’un consensus soumis et accepté au préalable.

Nous avons rencontré une résistance inattendue pour la randomisation de cas présentant une hypoplasie pulmonaire sévère (taux de survie sans intervention prénatale <20 %) tant de la part des patientes que des médecins. C’est pourquoi, une alternative a été proposée, tous les fœtus de ce groupe se verront proposer une procédure FETO mais celle-ci sera effectuée, en fonction des résultats d’une randomisation préalable, à deux âges gestationnels différents. La principale donnée qui sera étudiée sera la survie jusqu’à la sortie. Une randomisation entre une procédure FETO ou une prise en charge expectative sera appliquée à une autre population de patientes, en l’occurrence le groupe de fœtus présentant une hypoplasie pulmonaire modérée (taux de survie sans intervention anténatale: 30-60 %) (Figure 1). Dans ce groupe, la morbidité néonatale sera la principale variable étudiée car nous pensons qu’une intervention anténatale diminuera de 20 %, le taux de bronchopneumodysplasie (BPD) correspondant au taux d’oxygénodépendance à 28 jours de vie. En effet, comme cela a déjà été mentionné, la procédure FETO a différents effets bénéfiques sur la fonction pulmonaire, une amélioration du gradient alvéoloartériel en oxygène et de la compliance pulmonaire dans les cas d’hypoplasie modérée ainsi qu’une réduction du taux de BPD dans les cas d’hypoplasie sévère et ce malgré une naissance prématurée [57, 67]. Ce dernier protocole proposé permettra d’éviter de se concentrer uniquement sur les taux de mortalité alors que la morbidité des nouveau-nés survivants est tout aussi importante. Les estimations de la puissance requise pour cet ECR ont démontré que ces objectifs étaient réalistes, l’ensemble dépendant maintenant de l’attitude disciplinée de la communauté des spécialistes en médecine fœtale ne devant pas proposer de procédure FETO en dehors de cette étude ni élaborer d’autres études concurrentes pour permettre un recrutement adéquat. Le design de cet ECR a été approuvé par le comité d’éthique de l’Hôpital Universitaire de Leuven qui est l’investigateur principal et le recrutement a commencé (www.TOTALtrial.eu) (Figure 3). Le fait que la thérapie postnatale n’était pas, jusqu’à présent, standardisée constituait une des critiques principales mais de nouvelles directives ont été rédigées dans ce sens. Les centres qui participent à cette étude devront fournir l’essentiel de statistiques des dernières années et devront se soumettre par écrit aux directives proposées. Ces centres devraient, idéalement, avoir un volume de patients important (J 7 admissions par an) tout en utilisant des protocoles conformes améliorant significativement la survie néonatale[69]. Cette étude vient de démarrer en Belgique et la participation des centres Français est maintenant en cours de considération [73].

REMERCIEMENTS

Les études cliniques sur le traitement in utero de la HDC sont financées par la Commission Européenne, ainsi que par la bourse de recherche de LG (EuroSTEC, 6th Framework). La communauté Flamande supporte le programme clinique en Belgique (IWT/ 070715). JDP est un Chercheur Clinique financé par le ‘‘ Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen ’’ (1.8.012.07.N.02). Cet article mentionne les collaborateurs cliniques en France. Les Professeurs Gratacos et Nicolaides, qui sont responsables des autres sites « FETO », sont remerciés pour la collaboration clinique dans le cadre du groupe FETO et de l’étude TOTAL.

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DISCUSSION

M. Christian NEZELOF

Dans le passé, les hernies de la coupole étaient liées à une hypoplasie pulmonaire primitive.

Cette rétro-pathogénie est-elle toujours valide ? Quel est le devenir à long terme des enfants traités pour obstruction bronchique ? Ont-ils des séquelles pulmonaires ?

L’étiologie de la hernie de coupole diaphragmatique (HCD) reste encore à clarifier. En effet, le caractère primaire de la pathologie diaphragmatique n’est pas certain, tout comme le fait de considérer l’hypoplasie pulmonaire comme le primum movens . Cette dernière hypothèse a été, en effet, mise sur le devant de la scène. Dans un des modèles animaux de HCD, le modèle d’induction par nitrofène, l’hypoplasie pulmonaire est présente dans tous les cas, alors que seulement la moitié des animaux présentent l’anomalie diaphragmatique. Néanmoins, un défaut anatomique survenant durant la période embryologique (« première atteinte »), avec comme conséquence durant la suite de la gestation, un développement pulmonaire altéré (« deuxième atteinte ») est la manière dont la pathogénèse est le plus souvent comprise [1, 2].

Quant à la deuxième question sur l’obstruction des voies aériennes, tant trachéale que bronchique, ce type d’occlusion, si elle est complète, cause également, une réponse pulmonaire. Ces poumons seront typiquement de grande taille avec en effet, des modifications histologiques. A l’aide d’une prise en charge périnatale adéquate, une survie est possible, mais en effet, du point de vue fonctionnel, ces poumons ne sont pas normaux.

Ces nouveau-nés présentent typiquement des fuites capillaires, des degrés variables de trachéo-broncho-malacie, un fonctionnement anormal du diaphragme et des muscles abdominaux avec syndrome de détresse respiratoire, etc… Ces modifications peuvent être réversibles et ont fait récemment l’objet d’une revue de qualité [3].

Mme Odile RÉTHORÉ, M. Roger HENRION, M. J. BATTIN

Beaucoup d’enfants qui ont une trisomie 18 ont une hernie diaphragmatique. Combien y a-t-il d’enfants trisomiques 18 dans votre travail ? Fait-on systématiquement le caryotype de l’enfant avant de prendre une décision ? Quelle est la proportion d’anomalies chromosomiques, géniques ou morphologiques associées aux hernies des coupoles diaphragmatiques qui pourraient modifier la conduite thérapeutique ?

L’ensemble de la présentation portait sur la problématique des nouveau-nés présentant une HCD isolée. Dans près de 40 % des cas, la HCD est associée à d’autres anomalies.

Celles-ci sont des marqueurs indépendants prédictifs de la survie, avec dans ce groupe un taux de survie inférieur à 15 % [4-6]. Le caractère isolé de l’anomalie est basé sur l’analyse détaillée de l’anatomie du fœtus ainsi que sur les résultats du caryotype. Ce dernier est obligatoire, le rôle des analyses génétiques à haute résolution est débattu, et ces nouvelles méthodes sont lentement introduites dans la pratique clinique. Malheureusement nous avons eu également des diagnostics d’anomalies structurelle, génétique voire de syndromes posés après la naissance uniquement, rappelant les limites actuelles du diagnostic anténatal. Cette problématique devrait être réduite à son minimum absolu grâce à l’utilisation de méthodes d’évaluation avancées. À l’heure actuelle, la base génétique de cette pathologie reste encore à identifier, mais les travaux récents indiquent un potentiel réel pour les outils de découverte de gènes impliqués dans les HCD [7-9].

M. Paul VERT

La réanimation néonatale des enfants porteurs d’une hernie diaphragmatique est particulièrement difficile. Le protocole multicentrique que vous avez mis en place pour l’occlusion trachéale transitoire comporte-t-il aussi une méthodologie de réanimation homogène ? Ceci en particulier pour le traitement par le monoxyde d’azote de l’hypertension artérielle pulmonaire qu’accompagnent ces anomalies ?

Ceci est en effet une critique justifiée à l’encontre de tout essai clinique. La prise en charge durant la période périnatale est controversée et aucun protocole basé sur niveau d’évidence médicale suffisant n’est, à l’heure actuelle, disponible. L’essai clinique précédemment effectué aux Etats-Unis par Harrison et al a été réalisé dans un seul centre, pour des raison de standardisation de la prise en charge néonatale [10]. Étant donné l’impossibilité de réaliser une telle étude en Europe, nous avons essayé de standardiser la prise en charge néonatale par l’intermédiaire d’un document consensuel rédigé par les différents centres principaux (www.totaltrial.eu).

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* Gasthuisberg, B-3000 Leuven, Belgique, Email: Jan.Deprest@uzleuven.be , ** CHU Jeanne de Flandre, Lille, ***CMCO, Schiltigheim, ****Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand, ***** Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, ****** Hôpital Nord,Chemin des Bourelly, Marseille, ******* Hôpital Caremeau, Nîmes, ********Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France Tirés à part : Professeur Jan A. Deprest, adresse ci-dessus Article reçu et accepté le 4 novembre 2008

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 8, 1589-1609, séance du 18 novembre 2008