Depuis plus de 50 ans en France, la prise en charge des angines érythémateuses et érythémato-pultacées (AE/P) est restée la même associant traitement symptomatique et antibiothérapie systématique pour limiter le risque de complications inhérentes au streptocoque β hémolytique du groupe A (SBHA) et en particulier du redoutable rhumatisme articulaire aigu (RAA). La mise en œuvre de ces recommandations associée à l’amélioration des conditions de vie a permis une quasi disparition des cas de RAA puisqu’on en diagnostique, actuellement, en France métropolitaine, environ 10 cas par an [1]. Mais ceci s’est fait au prix d’une consommation très excessive d’antibiotiques, contraire au bon usage du médicament et coûteuse tant en termes écologiques qu’économiques. La France est d’ailleurs un des pays les plus prescripteurs d’antibiotiques. En parallèle, on constate l’accroissement constant des résistances bactériennes aux antibiotiques depuis une vingtaine d’années en milieu communautaire, notamment chez le pneumocoque, E. coli et H. influenzae.

En terme de Santé Publique, la prise en charge de l’AE/P est un modèle. En effet, elle représente environ 10 à 11 millions de diagnostics par an et, jusqu’à une période récente, 8 à 9 millions de prescriptions d’antibiotiques dont 75 % sont inutiles. Pour réduire de façon conséquente cette masse de prescriptions, et, de ce fait, la pression de sélection de bactéries résistantes, il importait d’améliorer le diagnostic étiologique en utilisant d’autres moyens que la seule clinique. Il convenait aussi de revoir les recommandations thérapeutiques car l’observation des pratiques montre que la pénicilline V, traitement de référence, est prescrite dans moins de 10 % des cas et en moyenne pour 7 jours, alors que 10 jours sont nécessaires pour éradiquer le SBHA chez 90 % des patients [2]. Par ailleurs, si dans notre pays les souches de SBHA restent sensibles à la pénicilline, des résistances du SBHA aux macrolides (8 % environ) sont apparues depuis quelques années alors qu’environ 25 % des patients consultant pour angine reçoivent un antibiotique de cette classe [3, 4].

Nouvelle stratégie de prise en charge diagnostique

Les virus sont à l’origine de 75 % de ces angines, et environ 25 % d’entre elles (25 à 50 % chez l’enfant et 10 à 25 % chez l’adulte) sont dues au SBHA [5]. D’autres bactéries sont rarement en cause (streptocoques bêta-hémolytiques des groupes C ou G —SBHC ou G-, association fuso-spirillaire, bacille diphtérique, gonocoque
notamment), mais soit dans un contexte particulier (association fuso-spirillaire, bacille diphtérique, gonocoque), soit sans avoir le même potentiel de complications (SBHC ou G). Donc, en pratique, la prise en charge consiste d’abord à essayer de distinguer les angines à SBHA des angines virales. Or, aucun élément clinique ne permet cette distinction en dehors des cas de scarlatine. Devant ce constat, de nombreux auteurs [6, 7] ont tenté d’établir des scores cliniques mais leur sensibilité reste médiocre, toujours inférieure à 70 % et variable en fonction de la prévalence du SBHA dans la population testée. Leur intérêt pratique, notamment chez l’adulte, est discuté [8]. Tout au plus peut-on retenir que l’association d’une fièvre supérieure à 38° C, d’une odynophagie, d’un exsudat pharyngo-amygdalien et de l’absence de toux est plus en faveur d’une étiologie streptococcique.

La nouvelle stratégie diagnostique repose donc sur l’utilisation des tests de diagnostic rapide (TDR) du SBHA. Ces tests, faciles à réaliser en quelques minutes, consistent à détecter un antigène de paroi spécifique du SBHA à partir d’un prélèvement de gorge par méthode immunologique soit par un système de bandelette, soit par carte-test. Le test sélectionné en France est du premier type. L’écouvillon de prélèvement est plongé dans un tube dans lequel deux réactifs d’extraction et de révélation de l’antigène ont été placés au préalable. Après environ 1 minute de contact, l’écouvillon est retiré et on plonge la bandelette de lecture dans le tube. La lecture du résultat (une bande rouge = négatif, une rouge et une bleue = positif) se fait au plus tard 5 minutes après, en sachant que plus il y a d’antigène, plus la réaction est rapide.

Ils sont largement utilisés depuis plusieurs années aux Etats-Unis et dans certains pays d’Europe (Suisse, Allemagne, Belgique…), mais leurs performances intrinsè- ques n’étaient jusqu’alors pas suffisantes pour envisager en France une large utilisation dans des conditions de sécurité satisfaisantes et constituer le socle d’une stratégie officielle de prise en charge.

Ainsi, si l’utilisation des TDR avait été recommandée lors de la Conférence de Consensus de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF) dès 1996, il était également mentionné que cette recommandation ne pourrait être effective qu’à condition que les TDR aient une sensibilité d’au moins 90 % par rapport à la culture dans les conditions de réalisation standard [9]. La culture est en effet considérée comme la méthode de référence, même si elle ne permet pas de différencier un porteur sain d’un malade. Le seuil de 90 % de sensibilité a été validé par une modélisation statistique tenant compte de la prévalence du SBHA et du risque de RAA en l’absence de traitement antibiotique. Il apparaît que le risque d’augmentation du nombre de RAA est au maximum de un cas par an si tous les patients avec un TDR négatif ne sont pas traités [10]. La nouvelle génération de tests remplit ces conditions puisqu’ils ont une sensibilité de 90 à 95 % (plus de 95 % en présence d’au moins dix colonies de SBHA à la culture, seuil pouvant être considéré comme permettant la distinction entre simple portage et infection), une spécificité d’environ 98 %, des valeurs prédictives positives et négatives de plus de 90 et 96 % respectivement. Dès lors, les recommandations de la SPILF, et celles de l’Agence

Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), semblaient applicables [11]. Pour s’assurer de la faisabilité de cette nouvelle stratégie et de son intérêt pharmaco-économique, une étude a été réalisée, à l’initiative des membres du Groupe de Recherche sur les Angines et les Pharyngites (GRAPH) [2]. Il s’agissait d’une étude médico-économique pragmatique de type avant-après. Lors de la période « avant », 104 médecins généralistes représentatifs des régions Bourgogne et Rhône-Alpes, ont inclus 981 patients atteints d’angine et ont transcrit leur attitude thérapeutique sur un questionnaire. La seconde période a consisté à informer ces médecins des recommandations de la SPILF et à les former à la pratique du TDR.

Une boîte de tests leur était remise à l’issue des réunions. Lors de la période « après », 98 de ces médecins ont inclus 897 patients et rendu compte de leur pratique sur questionnaire. La prescription d’antibiotique est passée de 82,6 % lors de la première période à 42,6 % au cours de la période « après ». Un TDR a été pratiqué dans 93 % des cas et un antibiotique a été prescrit à 95,5 % des patients positifs et 23,1 % des négatifs. L’analyse médico-économique a montré que le coût du TDR était largement compensé par la diminution du coût des prescriptions antibiotiques.

Malgré ces résultats encourageants, avant d’envisager une prise en charge des tests et une mise à disposition des médecins, les autorités sanitaires ont souhaité réaliser une étude à l’échelle d’une région, la Bourgogne. Ainsi, a été mise en place la campagne « Test’Angine » [12]. Cette campagne, financée par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) via le Fonds National de Prévention d’Education et d’Information Sanitaire (FNPEIS), a été organisée par l’URCAM de Bourgogne en partenariat avec l’Université-UFR de Médecine et la Fédération Bourguignonne de Formation Médicale Continue. Elle avait pour but d’évaluer l’appropriation du test par les médecins en pratique courante, l’acceptabilité de cette modification de pratique par le public et l’impact de l’utilisation du test sur les prescriptions antibiotiques. Elle a été réalisée entre octobre 1999 et septembre 2001.

Tous les médecins généralistes, ORL et pédiatres de la région ont été informés du démarrage de la campagne par lettre personnalisée. Des réunions d’information sur la problématique de l’angine et de formation à la pratique du test leur ont été proposées.

Parallèlement, une campagne d’information pour le grand public a été réalisée.

Enfin, un appel d’offre suivant les règles des marchés publics a été réalisé auprès des distributeurs de TDR. Le test choisi est l’IM STREP A du laboratoire Biostar. Afin de ne pas augmenter la charge de travail des médecins, il a été décidé de réaliser l’évaluation par périodes de 15 jours, à 4 reprises, environ tous les 3 mois. Durant ces périodes, les médecins participants devaient adresser un questionnaire au service médical régional de la CRAM pour toute angine vue. Ce questionnaire visait à évaluer si le test avait été pratiqué, le résultat de celui-ci, les raisons éventuelles de la non pratique du test, la prescription éventuelle d’antibiotiques et ses raisons, les difficultés rencontrées lors de la pratique du test. Lorsque le test était pratiqué, les médecins remettaient à leurs patients un autre questionnaire pour évaluer leur
compréhension de la démarche. Enfin, deux enquêtes ont été réalisées à la fin de la campagne. La première visait à apprécier le ressenti global des médecins sur cette campagne, la seconde à comprendre les motifs de non participation de certains médecins.

Les formations ont concerné 732 médecins (dont 35 salariés), soit 43,6 % de l’ensemble des médecins bourguignons sollicités. Durant les 4 périodes d’évaluation, 460 d’entre eux ont adressé 3 915 questionnaires. Le TDR a été réalisé dans 98,1 % des cas. Il était positif dans 27,6 % des cas (29,8 % chez les moins de 25 ans contre 24,2 % chez les plus de 25 ans). Un antibiotique a été prescrit dans 41,3 % des cas (99,4 % lorsque le TDR était positif et 18,3 % lorsqu’il était négatif). Seuls 30 patients sur 886 relevant du régime général de la Sécurité Sociale avaient reçu un antibiotique alors que le médecin avait déclaré ne pas en prescrire. Un médecin a été consulté dans les 7 jours par 20,4 % des patients et parmi ceux-ci, 47,4 % ont eu une prescription d’antibiotique. L’amoxicilline a été le principal antibiotique prescrit (43,1 %). Les macrolides ont été prescrits dans 23,7 % des cas. L’analyse médicoéconomique montre que le coût du test est compensé par l’économie réalisée par la moindre prescription antibiotique.

Parmi les patients bénéficiaires du test, 3 347 (87,1 %) ont répondu au questionnaire qui leur était remis. Il apparaît que 97 % d’entre eux ont trouvé le test supportable ou facile à supporter, 96,7 % accepteraient un nouveau test, 63,7 % en connaissaient le résultat et 76,8 % ont compris l’utilité du test.

L’évaluation globale a porté sur un échantillon aléatoire de 242 médecins formés, interrogés par questionnaire à l’issue de la campagne avec, si besoin, relance téléphonique. Les réponses ont été fournies par 201 d’entre eux. Les formations ont été jugées satisfaisantes par 93,6 % d’entre eux. Les tests ont été utilisés essentiellement en consultation. A la fin de la campagne, 61,7 % des médecins utilisaient encore les tests. Parmi ceux qui avaient cessé de l’utiliser, le manque de tests était la raison invoquée pour 31 %. Les autres, pour la plupart, arguaient d’un manque de temps. Seuls 2,5 % de ces médecins ne seraient pas prêts à utiliser les tests dans l’avenir. Globalement, 92 % des médecins pensaient que le test avait été bien compris par les patients, 98,3 % trouvaient que la pratique du test ne perturbait pas la relation médecin-malade, 86,1 % estimaient que le test avait amélioré leur pratique et 94,6 % étaient favorables à une généralisation de l’utilisation des TDR.

L’enquête auprès des médecins non formés a concerné un échantillon aléatoire de 206 médecins interrogés par téléphone [13]. A la suite de ce contact, le médecin pouvait, à sa demande, bénéficier d’une formation individuelle à la pratique du test directement à son cabinet. Sur les 206 médecins, 187 ont répondu dont 44 qui ont demandé à recevoir une formation. Parmi les 143 restant, 33 n’étaient pas concernés par l’utilisation du test du fait d’un exercice particulier, 69 n’ont pas participé par manque de temps et 38 trouvaient à cette nouvelle démarche un intérêt discutable.

Au total, l’impact de la campagne Test’Angine en Bourgogne a été très important.

Au vu de ces résultats, le Ministère de la Santé et la CNAMTS ont décidé de
généraliser l’utilisation du TDR. Pour des raisons réglementaires, ceci n’a pu être mis en place, dans un premier temps, qu’auprès des médecins généralistes, dans le cadre d’un Accord de Bon Usage des Soins (AcBUS) qui constitue l’un des axes du Plan National Inter-Régime (PNIR) pour préserver l’efficacité des antibiotiques.

Nouvelle stratégie de prise en charge thérapeutique

Les constats sur les modalités de prescription antibiotique par les médecins (cités en introduction) et le fait que les patients interrompent souvent leur traitement dès la disparition des symptômes (3 à 4 jours) ont conduit, depuis plusieurs années, à étudier les possibilités de diminution de la durée des traitements avec d’autres antibiotiques que la pénicilline V. Ainsi est né le concept de traitement court de l’angine streptococcique.

Du fait de la faible fréquence du RAA dans les pays occidentaux, les études concernant ces traitements courts ont pour critère principal d’évaluation l’obtention d’un pourcentage d’éradication du SBHA en fin de traitement équivalent à celui obtenu avec le traitement de référence (essais d’équivalence). Les objectifs secondaires sont d’améliorer l’observance, de diminuer le risque d’effets secondaires et, si possible, de diminuer le coût du traitement. En pratique, au cours de ces études, le diagnostic d’angine streptococcique est assuré par l’association de signes cliniques évocateurs et d’un test de diagnostic rapide du SBHA positif systématiquement contrôlé par une culture au laboratoire.

Toutes les études ont été menées avec des molécules appartenant soit aux β lactamines, soit aux macrolides [14-18]. De nombreuses molécules ont ainsi été testées soit chez l’adulte, soit chez l’enfant aboutissant à l’obtention d’une Autorisation de Mise sur le Marché pour 7 d’entre elles (4 β lactamines et 3 macrolides) avec un nouveau libellé d’indication : « angine documentée à SBHA ». Les résultats de ces différentes études sont résumés dans le Tableau 1.

En ce qui concerne les β lactamines, l’amoxicilline peut être prescrite pour une durée de 6 jours à la dose de 50 mg/kg/j en deux prises chez l’enfant de plus de 30 mois et de 2 g/j en 2 prises chez l’adulte. En ce qui concerne les céphalosporines, seule l’utilisation des céphalosporines de deuxième et troisième génération a permis de retrouver un pourcentage d’éradication suffisant par rapport au traitement de référence. Ainsi, le cefuroxime axetil a obtenu une AMM pour une durée de 4 jours à la dose de 20 mg/kg/j en 2 prises par jour chez l’enfant et de 500 mg/j, également en 2 prises, chez l’adulte. Le cefpodoxime proxetil est proposé pour une durée de 5 jours, en 2 prises journalières, à la dose de 8 mg/kg/j chez l’enfant et de 200 mg/j chez l’adulte. Enfin le cefotiam hexetil peut être prescrit pour une durée de 5 jours, uniquement chez l’adulte, en 2 prises par jour de 200 mg chacune.

En ce qui concerne les macrolides, il convient de différencier le traitement court par azithromycine des autres molécules. En effet, du fait de sa très longue demi-vie, l’azithromycine, administrée pendant 3 jours (20 mg/kg/j en une prise chez l’enfant

TABLEAU 1. — Principales études publiées sur le traitement court des angines chez l’enfant (E) et l’adulte (A), en comparaison avec la pénicilline V en 10 jours [14-18].

Auteurs

Molécule

Popula-

Nombre

Durée

Nbre

Eradi- Eradi- évaluée (M) tion d’inclus (j) prises/ cation cation [total j ou

SBHA SBHA (M)] dose avec avec

M (%) péniV (%)

Cohen et al.

Amoxicilline E 277(141) 6 2 84 85 1996 Peyramond et al.

Amoxicilline A 234(125) 6 2 92 93 1996 Gehanno et al.

Cefuroxime axetil A 154(81) 4 2 96 96 1991 Aujard et al Cefuroxime axetil E 200(97) 4 2 83 84 1995 Portier et al.

Cefpodoxime E et A 150(82) 5 2 96 94 1990 et 1994 proxetil Portier et al.

Cefpodoxime E 217(106) 5 2 96 94 1992 proxetil Pichichero et al.

Cefpodoxime E 377(126) 5 2 90 78 1994 proxetil Cefpodoxime E (121) 10 1 95 78 proxetil Dajani et al.

Cefpodoxime E 135(43) 5 2 98 81 1995 proxetil Cefpodoxime E (45) 10 1 91 81 proxetil Carbon et al.

Cefotiam hexetil A 181(78) 5 2 89 85 1995 Portier et al.

Josamycine A et E 217(80) 5 2 95 88 1995 Portier et al.

Josamycine E 222(113) 5 2 82 80 2001 Hedrick et al Clarithromycine E 497(253) 5 2 94 78 1997 Portier et al Clarithromycine A 2320(120) 5 1 94 92 2000 Hooton et al.

Azithromycine A 242(152) 5 500 mg à 91 96 1991 J1 puis 250 mg/j Portier et al.

Azithromycine A 237(77) 3 500 mg à 90 77 1997 J1 puis 250 mg/j A (77) 5 500 mg à 77 69 J1 puis 250 mg/j

Still et al.

Azithromycine E 363(176) 5 12 mg/ 95 77 1995 kg E 274(147) 5 12 mg/ 95 69 kg Hamill et al.

Azithromycine E 85(41) 3 10 mg/ 95 95 1993 kg Pacifico et al.

Azithromycine E 154(76) 3 10 mg/ 67 91 1996 kg Schaad et al.

Azithromycine E 278(152) 3 10 mg/ 65 82 1996 kg Cohen et al.

Azithromycine E 420(139) 3 20 mg/ 94 84 2002 kg E (135) 3 10 mg/ 58 84 kg et 500 mg/j, en une prise également, chez l’adulte), est présente dans les amygdales à des taux thérapeutiques pendant plus de 10 jours. Pour les autres molécules, la josamycine a obtenu une AMM pour une durée de 5 jours à la dose de 50 mg/kg/j en 2 prises par jour chez l’enfant et de 2g/j, également en 2 prises, chez l’adulte. La clarithromycine est indiquée pour une durée de 5 jours à la dose de 15 mg/kg/j en 2 prises chez l’enfant et de 500 mg/j chez l’adulte.

D’aucuns pourraient craindre qu’un tel raccourcissement de durée de traitement n’entraîne une augmentation du nombre de cas de RAA. Cette préoccupation a été levée par la très belle étude menée par des pédiatres allemands [19]. Ils ont évalué ce risque chez des enfants en utilisant 6 molécules différentes (bêta-lactamines et macrolides) en traitement court, chacune chez 500 malades environ, comparativement à la pénicilline V en 10 jours chez 1 500 malades environ. Chaque patient était suivi pendant un an pour répertorier les cas de syndromes post-streptococciques.

Compte tenu de la prévalence de ces affections, il était prévu que, si plus de 8 cas étaient recensés dans les bras courts, la différence serait significative. En fait, 5 cas ont été diagnostiqués (3 RAA et 2 glomérulonéphrites aiguës), dont 4 (3 RAA et 1 glomérulonéphrite) dans les bras courts, mais aucun dans un délai permettant de le rattacher à l’épisode d’angine ayant motivé l’entrée dans l’étude.

Au total, les différents travaux réalisés sur l’AE/P au cours des 15 dernières années ont permis de proposer de nouvelles recommandations en 2002 [5]. Elles incitent à ne traiter que les angines documentées à SBHA par les TDR. La pénicilline V, pendant dix jours, reste le traitement historique de référence. Il est cependant recommandé de privilégier l’utilisation des traitements courts par les bêtalactamines ayant ce libellé d’AMM. Les macrolides, également en traitement court, doivent rester une alternative, notamment en cas d’intolérance aux β lactamines, du fait des résistances existantes chez SBHA et de la crainte de leur augmentation en cas d’utilisation trop large de ces antibiotiques.

Les résultats de la première campagne de formations (octobre à décembre 2002) des médecins généralistes à l’utilisation du TDR sélectionné dans le cadre du PNIR (IM

Strep A) montrent que plus de 15 000 médecins ont adhéré à la démarche. Une nouvelle campagne de formation commence en 2003. L’impact attendu sur les résistances bactériennes reste bien sûr à évaluer. Une diminution conséquente de ces résistances ne pourra cependant être observée qu’à condition de réduire également la consommation dans les autres infections respiratoires. Dans celles-ci, on estime possible d’éviter environ le tiers des 50 millions de prescriptions annuelles.

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Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 6, 1107-1116, séance du 24 juin 2003