Communication scientifique
Séance du 17 novembre 2009

Nouvelle classification clinique de l’hypertension pulmonaire

MOTS-CLÉS : classification.. hypertension artérielle pulmonaire
A new clinical classification of pulmonary hypertension
KEY-WORDS : classification.. hypertension pulmonary

Gérald Simonneau

Résumé

La classification de l’hypertension pulmonaire (PHT) a connu une série de changements depuis la première édition, proposée en 1973, qui ne distinguait que deux catégories, l’hypertension pulmonaire primitive ou l’hypertension pulmonaire secondaire, en fonction de la présence ou de l’absence de causes ou de facteurs de risque identifiables [1, 2]. En 2008, lors du quatrième symposium mondial sur l’PHT de Dana Point (Californie, USA), un groupe d’experts international s’est accordé sur la nécessité de réviser les classifications précédentes afin de refléter précisément les informations publiées ces cinq dernières années, et de clarifier certains points encore flous.

Summary

The classification of pulmonary hypertension (PHT) has undergone a series of changes since first published in 1973. The initial classification recognized only two categories: primary pulmonary hypertension and secondary pulmonary hypertension, depending on the presence or absence of identified causes or risk factors [1, 2]. In 2008, at the 4th world symposium on PHT at Dana Point (California, USA), an international expert group agreed on the need to revise the previous classifications in order to take into account findings published in the last five years and to clear up certain ambiguities. En 1998, la classification établie lors du deuxième symposium mondial sur l’hypertension artérielle pulmonaire (World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension) à Évian (France), a cherché à créer des catégories d’HTP partageant une pathogénie, des caractéristiques cliniques et des options thérapeutiques similaires [3]. Elle a permis de définir des groupes de patients homogènes afin de réaliser des études cliniques et d’obtenir l’approbation de thérapies spécifiques contre l’HTAP dans le monde. En 2003, le troisième symposium mondial sur l’HTAP (Venise, Italie) n’a pas proposé de changement majeur, à l’exception de l’introduction des termes d’HTAP idiopathique, d’HTAP familiale, ou d’HTAP associée. Il est apparu clairement ces dernières années que ces trois groupes partageaient une physiopathologie et une réponse au traitement largement similaires. L’autre changement significatif a été de mettre dans une même sous-catégorie d’HTAP la maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire (HCP), jusque-là placées dans des catégories à part. Ces deux entités partagent de nombreuses similitudes avec l’HTAP idiopathique qui justifient de les réunir dans le groupe 1, dont la présentation clinique, les caractéristiques hémodynamiques et les facteurs de risque.

GROUPE 1 : HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE

La nomenclature des sous-groupes et des pathologies associées a évolué depuis la première classification, et d’autres modifications ont été ajoutées dans cette nouvelle classification.

Groupe 1.1/1.2 — HTAP idiopathique et héréditaire

L’HTAP idiopathique correspond à une maladie sporadique dans laquelle il n’y a aucun antécédent familial d’HTAP ni facteur de risque identifié. Lorsque l’HTAP survient dans un contexte familial, des mutations germinales du gène du récepteur 2 de la protéine morphogénétique osseuse ( BMPR2 ), un membre de la famille du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), peuvent être détectées dans près de 70 % des cas [4, 5]. Il a été récemment suggéré que les patients atteints d’HTAP et porteurs d’une mutation de BMPR2 développaient une maladie plus grave et étaient moins susceptibles de démontrer une vasoréactivité que ceux atteints d’HTAP idiopathique sans mutation de BMPR2 [6-8]. Plus rarement, des mutations des gènes du récepteur d’activine de type 1 (

ACVRL1 ou ALK1 ) ou de l’ endogline , également codant pour des membres de la famille du TGF-β, ont été identifiés chez des patients atteints d’HTAP, principalement avec une télangiectasie hémorragique héréditaire coexistante.

Des mutations du BMPR2 ont également été détectées dans 11 % à 40 % des cas apparemment idiopathiques sans antécédent familial [9, 10]. D’ailleurs, la distinction entre HTAP idiopathique et familiale avec des mutations du BMPR2 est artificielle, puisque tous les patients ayant une mutation du

BMPR2 ont une maladie héréditaire. De plus, les mutations du

BMPR2 n’ont été identifiées que dans 70 % des familles atteintes d’HTAP. Ainsi, il a été décidé d’abandonner le terme d’« HTAP familiale » en faveur de celui d’« HTAP héréditaire ». Les formes héré- ditaires d’HTAP comprennent l’HTAP idiopathique avec des mutations germinales (principalement du BMPR2 mais aussi de l’ ACVRL1 ou de l’ endogline ) et des cas familiaux avec ou sans mutation identifiée [11, 12]. Des tests génétiques doivent être réalisés dans le cadre d’un programme complet, accompagnés de séances de conseil en génétique et d’une discussion sur les risques, les bénéfices et les limitations de ce type de tests [13].

Groupe 1.3 HTAP induite par les médicaments et les toxiques

Plusieurs facteurs de risque pour le développement de l’HTAP ont été inclus dans les classifications précédentes [3, 14].

L’aminorex, les dérivés de la fenfluramine et l’huile de colza toxique sont les seuls facteurs de risque « certains » qui ont été identifiés pour l’HTAP [3, 14]. Souza et al.

ont récemment démontré que ce sous-groupe d’HTAP partageait des caractéristiques cliniques, fonctionnelles, hémodynamiques et génétiques avec l’HTAP idiopathique, suggérant que l’exposition au fenfluramine représentait un facteur déclenchant potentiel de l’HTAP sans en influencer l’évolution clinique [15]. L’association de la prise de fenfluramine et de dexfenfluramine avec le développement de l’HTAP a été confirmée par l’étude Surveillance Of Pulmonary Hypertension In America (SOPHIA), qui a inclus 1 335 sujets dans des centres d’HTP tertiaires aux ÉtatsUnis entre 1998 et 2001 [16]. On s’est aperçu que le millepertuis (RRA 3,6 versus HTP sur maladie thromboembolique) et des agents en vente libre contre l’obésité contenant de la phénylpropanolamine (RRA 5,2 versus HTP sur maladie thromboembolique) augmentaient également le risque de développer une HTAP idiopathique. L’étude SOPHIA a examiné la prise de différents inhibiteurs non sélectifs de la recapture des monoamines, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs et anxiolytiques, et n’a trouvé aucune augmentation du risque de développement d’une HTAP [16]. Toutefois, une étude cas-témoin sur l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine pendant la grossesse a montré une augmentation du risque (RRA 6,1) de développer une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né [17]. Compte tenu de cette étude, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ont été classés dans la catégorie « possible ».

L’utilisation d’amphétamines représente un facteur de risque « probable », même si celles-ci sont souvent utilisées en association avec la fenfluramine. Une étude rétrospective complète et récente a suggéré un lien étroit entre l’utilisation de méthamphétamine (inhalée, fumée, prise par voie orale ou intraveineuse) et l’apparition d’une HTAP idiopathique [18]. Basée principalement sur les résultats de cette étude, l’utilisation de méthamphétamine est aujourd’hui considérée comme un facteur de risque « très probable » pour le développement d’une HTAP.

 

Groupe 1.4.1 HTAP associée à des connectivites

L’HTAP associée à des connectivites représente un sous-groupe clinique important.

La prévalence d’HTAP a été bien établie pour la sclérodermie systémique uniquement. Deux études prospectives récentes, utilisant l’échocardiographie pour le dépistage et le cathétérisme cardiaque droit pour la confirmation, ont trouvé une prévalence de l’HTAP de 7 % à 12 % [19, 20]. Plusieurs études au long cours suggèrent que le devenir des patients atteints d’HTAP associée à une sclérodermie systémique est nettement moins bon que celui des patients atteints d’HTAP idiopathique. L’HTAP n’est cependant pas la seule cause d’HTP dans la sclérodermie systémique. L’hypertension pulmonaire due à une fibrose pulmonaire [21], à une insuffisance cardiaque diastolique gauche [22] et à une atteinte cardiaque primitive [23] est également fréquente, soulignant l’importance d’une évaluation complète par cathétérisme cardiaque droit afin de classer avec précision son étiologie et de pouvoir déterminer le traitement idoine.

Dans le lupus érythémateux [24, 25] et les connectivites mixtes [26, 27] la prévalence de l’HTAP demeure inconnue, mais il est probable qu’elle est moins fréquente que dans la sclérodermie systémique. En l’absence de pneumopathie chronique, l’HTAP a été signalée en de rares occasions dans d’autres connectivites telles que le syndrome de Sjögren [28], la polymyosite [29] ou la polyarthrite rhumatoïde [30].

Groupe 1.4.2 Infection par le VIH

L’HTAP est une complication rare mais bien établie de l’infection par le VIH [31, 32]. L’HTAP associée au VIH présente des caractéristiques cliniques, hémodynamiques et histologiques similaires à celles de l’HTAP idiopathique. Les données épidémiologiques du début des années 1990, à une époque où la thérapie antirétrovirale hautement active n’était pas encore disponible, indiquaient une prévalence de 0,5 % [33]. La prévalence de l’HTAP associée au VIH a fait l’objet d’une évaluation plus récente, montrant une prévalence stable de 0,46 % [34]. Des études non contrô- lées suggèrent que les patients atteints d’une HTAP grave associée au VIH pourraient tirer un bénéfice de traitements spécifiques de l’HTAP, comme le bosentan ou l’époprosténol intraveineux continu [35, 36]. Il est intéressant de noter qu’une normalisation de l’hémodynamique a été rapportée avec des thérapies spécifiques contre l’HTAP dans un nombre substantiel de cas [37].

Groupe 1.4.3 Hypertension porto-pulmonaire

L’hypertension porto-pulmonaire (HTPP) est définie par le développement d’une HTAP associée à une élévation de la pression dans la circulation portale [38, 39].

Des études hémodynamiques prospectives ont montré que 2 % à 6 % des patients atteints d’hypertension portale présentaient une hypertension pulmonaire [40, 41].

Cependant, l’établissement du diagnostic d’HTPP doit se faire par cathétérisme cardiaque droit, dans la mesure où plusieurs mécanismes peuvent accroître la pression artérielle pulmonaire dans un tableau de maladie hépatique avancée : un état circulatoire hyperdynamique avec débit cardiaque élevé, une surcharge liquidienne et une dysfonction diastolique. La résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est généralement normale dans ces cas. Les modifications pathologiques dans les artères de petit calibre paraissent identiques à celles observées dans l’HTAP idiopathique. Une étude cas-témoin multicentrique récente a identifié le sexe féminin et l’hépatite auto-immune comme facteurs de risque indépendants pour le développement de l’HTPP et a associé l’hépatite C à un risque diminué[42]. Une étude récente de cohorte importante sur l’HTPP a montré que le pronostic à long terme était lié à la présence et à la gravité de la cirrhose ainsi qu’à la fonction cardiaque [43].

Groupe 1.4.4 Cardiopathies congénitales

Une proportion significative de patients atteints de cardiopathies congénitales, notamment les patients présentant un shunt entre la circulation systémique et la circulation pulmonaire, développera une HTAP en l’absence de traitement. Le syndrome d’Eisenmenger est défini comme une cardiopathie congénitale avec un important shunt systémico-pulmonaire initial qui induit une maladie vasculaire pulmonaire progressive et une HTAP, aboutissant à une inversion du shunt et dans une cyanose centrale [44, 45]. C’est la forme d’HTAP la plus avancée associée à une cardiopathie congénitale. Il a été observé qu’une grande proportion de patients atteints de cardiopathie congénitale développait une HTAP à un degré ou à un autre [46-48]. On estime que la prévalence de l’HTAP associée à des shunts systémicopulmonaires congénitaux en Europe et en Amérique du Nord se situe entre 1,6 et 12,5 cas par million d’adultes, dont 25 % à 50 % sont affectés par le syndrome d’Eisenmenger. Les modifications histopathologiques et pathobiologiques observées chez les patients ayant une HTAP associée à un shunt systémico-pulmonaire congénital, notamment la dysfonction endothéliale, sont similaires à celles observées dans les HTAP idiopathiques ou les autres formes d’HTAP associées.

Groupe 1.4.5 Schistosomiase

Dans la nouvelle classification, l’HTP associée à une schistosomiase a été incluse dans le groupe 1, même si, dans la classification antérieure, elle figurait dans une sous-catégorie du groupe 4 comme HTP due à une maladie embolique chronique.

On pensait que l’obstruction embolique des artères pulmonaires par les œufs de schistosomes était le mécanisme principal responsable du développement de l’http [49]. Cependant, il a été récemment démontré que l’HTP associée à une schistosomiase pouvait avoir une présentation clinique et des résultats histologiques similaires à une HTAP idiopathique [50, 51]. Le mécanisme de l’HTAP chez les patients atteints de schistosomiase est probablement multifactoriel dont une HTPP, complication fréquente de cette maladie [51], et une inflammation vasculaire locale, tandis que l’obstruction mécanique par les œufs de schistosomes semble jouer un rôle mineur. Plus de deux cent millions de personnes sont infectées et 4 % à 8 % d’entre elles développeront une atteinte hépatosplénique. Par ailleurs, l’HTAP associée à la schistosomiase est une forme fréquente d’HTAP, notamment dans les pays dans lesquels l’infection est endémique. Les données d’une étude récente basée sur une hémodynamique invasive ont révélé une prévalence de 4,6 % de l’HTAP chez des patients présentant une atteinte hépatosplénique ; tout aussi importante était la prévalence de l’hypertension post-capillaire (3,0 %), renforçant la nécessité d’une hémodynamique invasive pour le diagnostic spécifique d’HTAP dans la schistosomiase [53].

Groupe 1.4.6 Anémie hémolytique chronique

Les anémies hémolytiques chroniques représentent une nouvelle sous-catégorie d’HTAP précédemment classée dans la catégorie des « pathologies diverses » associées à l’HTAP. Un nombre croissant d’éléments vient prouver que l’HTAP est une complication d’anémies hémolytiques chroniques héréditaires et acquises, comme la drépanocytose [54, 55], la thalassémie [56], la sphérocytose héréditaire [57], la stomatocytose [58] et l’anémie hémolytique microangiopathique [59].

L’HTP a été signalée plus fréquemment chez les patients atteints de drépanocytose, cependant la prévalence de l’HTAP n’est pas encore clairement établie. Dans une étude à large échelle portant sur des patients atteints de drépanocytose, où l’HTP était définie à l’échocardiographie par la présence d’une vitesse du flux de régurgitation tricuspide (VIT) ≥ 2,5 m/s, 32 % des patients ont présenté une http [55].

Toutefois, avec une VIT ≥ 2,5 m/s, le seuil de définition de l’HTP est bas, et il génère un nombre substantiel de cas d’HTP faussement positifs non confirmés par cathé- térisme cardiaque droit [19, 34, 60]. Quand une VIT > 3,0 m/s était utilisée, seuls 9 % de la cohorte satisfaisaient aux critères d’HTP. Dans cette étude, le cathétérisme cardiaque droit n’a été réalisé que sur 18 patients sur 63 avec une VIT > 2,5 m/s, et une HTP définie par une PAP moyenne > 25 mm Hg a été confirmée pour 17 d’entre eux ; toutefois, la pression capillaire pulmonaire bloquée était élevée chez certains patients. Une proportion substantielle des patients atteints de drépanocytose a une hypertension veineuse pulmonaire : 46 % dans une étude portant sur 26 patients atteints de drépanocytose et d’http [61]. De plus, certains patients présentent un état hyperkinétique avec une élévation modérée de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une RVP normale. Ainsi, la prévalence de l’HTAP dans la drépanocytose est indubitablement bien inférieure à 32 %. Des études épidémiologiques prospectives utilisant le dépistage par échocardiographie et une confirmation hémodynamique directe par cathétérisme cardiaque droit chez tous les patients présentant une suspicion d’HTP sont en cours et évalueront la prévalence exacte de l’HTAP dans la drépanocytose. Le mécanisme d’HTAP dans la drépanocytose reste incertain. On trouve des lésions histologiques similaires à celles observées dans l’HTAP idiopathique, dont des lésions plexiformes dans une série de cas [62]. Une hypothèse probable est que l’hémolyse chronique engendre des taux élevés de consommation d’oxyde nitrique et produit un état de résistance à la bioréactivité de l’oxyde nitrique, amenant à une diminution de l’activation de la guanosine monophosphate dans le muscle lisse, un puissant médiateur vasodilatateur/antiprolifératif [63, 64].

GROUPE 1’ : MALADIE VEINO-OCCLUSIVE PULMONAIRE ET/OU HÉMANGIOMATOSE CAPILLAIRE PULMONAIRE

La MVOP et l’HCP sont des pathologies rares qui sont pourtant de plus en plus reconnues comme causes d’http [65]. Dans la classification d’Évian, ces deux pathologies étaient placées dans deux groupes différents, tous deux distincts de l’HTAP ( Tableau 1 ). Des similitudes dans les caractéristiques pathologiques et la présentation clinique suggèrent que ces affections pourraient se chevaucher [66] ;

ainsi, la MVOP et l’HCP ont été incluses dans le même sous-groupe d’HTAP. La décision de laisser la MVOP et l’HCP dans le même sous-groupe est étayée par une étude clinico-pathologique récente [66] analysant des spécimens de 35 patients diagnostiqués comme ayant soit une MVOP (n = 30) soit une HCP (n = 5). L’HCP a été identifiée dans 24 (73 %) des cas diagnostiqués comme MVOP. D’ailleurs, l’implication veineuse était présente dans quatre cas sur cinq initialement diagnostiqués comme HCP. Ces résultats suggèrent que l’HCP peut être un processus angioprolifératif fréquemment associé à la MVOP.

La MVOP et l’HCP étaient incluses dans le groupe 1 parce que les deux affections partagent un certain nombre de caractéristiques avec l’HTAP idiopathique. Premiè- rement, certaines modifications histologiques dans les artères pulmonaires de petit calibre (fibrose intimale et hypertrophie médiale) observées dans l’HTAP ont été également constatées dans la MVOP/HCP. Deuxièmement, les présentations cliniques et l’hémodynamique de la MVOP/HCP et de l’HTAP sont souvent impossibles à distinguer [14, 65, 67]. Troisièmement, la MVOP/HCP et l’HTAP partagent des facteurs de risque similaires, dont les sclérodermies [68], l’infection par le VIH [69, 70] et l’utilisation d’anorexigènes [65]. Enfin, des cas familiaux ont été signalés tant avec la MVOP que l’HCP, et des mutations du gène BMPR2 ont été documentées chez les patients atteints de MVOP [67, 71]. Ces résultats suggèrent que la MVOP, l’HCP et l’HTAP peuvent évoquer des éléments différents d’un même spectre de maladies.

Bien que la MVOP et l’HCP puissent se présenter de manière similaire à l’HTAP idiopathique, il existe plusieurs différences importantes : présence de crépitations à l’examen, anomalies radiologiques apparaissant lors d’une tomodensitométrie haute résolution de la poitrine (opacités en verre dépoli, épaississement septal, adénopathie médiastinale) [67, 62-74], macrophages chargés d’hémosidérine au lavage bronchoalvéolaire [75] et DLCO et PaO inférieures chez les patients atteints 2 de MVOP et d’HCP [67]. De plus, la réponse au traitement médical et le pronostic de MVOP/HCP sont très différents de ceux de l’HTAP. Une étude récente a comparé 24 patients avec des constatations histologiques de MVOP avec ou sans HCP à 24 patients choisis de manière aléatoire atteints d’HTAP idiopathique, familiale ou associée aux anorexigènes [65]. Parmi les 16 patients MVOP ayant reçu un traitement spécifique contre l’HTAP, 7 (43,8 %) ont développé un œdème pulmonaire. Ces patients étaient principalement traités par de l’époprosténol intraveineux continu, mais également par des thérapies orales, du bosentan et des inhibiteurs calciques, et les résultats cliniques étaient pires chez les patients MVOP que chez les patients atteints d’une HTAP idiopathique.

La MVOP/HCP reste une affection difficile à classer, puisqu’elle partage des caractéristiques avec l’HTAP idiopathique tout en ayant plusieurs différences distinctes.

Vu les données actuelles, il a été décidé que placer la MVOP/HCP dans une catégorie distincte mais pas totalement séparée de l’HTAP. La MVOP/HCP sont ainsi désignées par 1’ dans la classification actuelle.

GROUPE 2 : HYPERTENSION PULMONAIRE DUE À UNE CARDIOPATHIE GAUCHE

Les maladies ventriculaires ou valvulaires gauches peuvent engendrer une hausse de la pression auriculaire gauche, générant une transmission rétrograde de la pression et une augmentation passive de la pression artérielle pulmonaire. La cardiopathie gauche représente probablement la cause d’HTP la plus fréquente [76]. Dans cette situation, la RVP est normale ou quasi normale (< 3,0 unités Wood) et il n’y a pas de gradient entre la PAP moyenne et la pression pulmonaire bloquée (gradient transpulmonaire < 12 mm Hg). Dans la classification antérieure, ces entités étaient divisées en deux sous-groupes basés sur la présence ou l’absence de valvulopathie.

Dans la classification récente, la reconnaissance accrue de l’insuffisance cardiaque gauche avec des fractions d’éjection préservées mène à des changements dans les sous-catégories du groupe 2, lequel compte maintenant trois étiologies distinctes :

insuffisance cardiaque systolique gauche, insuffisance cardiaque diastolique gauche et valvulopathie cardiaque gauche. Chez certains patients atteints de cardiopathie gauche, l’élévation de la pression artérielle pulmonaire est disproportionnée par rapport à l’élévation attendue de la pression artérielle gauche (gradient transpulmonaire > 12 mmHg), et la RVP passe à > 3,0 unités Wood (19 % à 35 % des patients) [76]. Certains patients atteints de valvulopathie cardiaque gauche ou même d’insuffisance cardiaque gauche peuvent développer une HTP grave de la même ampleur que celle qui apparaît dans l’HTAP [76-79]. L’élévation de la PAP et de la RVP peut être due à l’augmentation du tonus vasomoteur des artères pulmonaires et/ou au remodelage vasculaire pulmonaire [80, 81]. Aucune étude utilisant des médicaments approuvés pour l’HTAP n’a été réalisée sur cette population de patients et l’efficacité et l’innocuité des médicaments anti-HTAP restent inconnues.

 

GROUPE 3 : HYPERTENSION PULMONAIRE DUE À DES MALADIES RESPIRATOIRES ET/OU À UNE HYPOXIE

Dans ce groupe, la cause prédominante d’HTP est une hypoxie alvéolaire résultant soit d’une maladie respiratoire chronique, soit d’une altération du contrôle respiratoire, soit d’une vie à haute altitude ; cependant, la prévalence exacte de l’HTP dans toutes ces pathologies demeure largement inconnue. Dans la nouvelle classification, le titre a été modifié pour renforcer le lien avec le développement de l’HTP. Une catégorie de maladies respiratoires caractérisées par un schéma mixte obstructif et restrictif a été ajoutée, comprenant la bronchiectasie chronique, la mucoviscidose et le syndrome récemment décrit de fibrose pulmonaire associée à un emphysème dans lequel la prévalence de l’HTP avoisine 50 % [82, 83]. Dans l’HTAP associée à une maladie du parenchyme pulmonaire, l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire est généralement modeste (PAP moyenne inférieure à 35 mm Hg) [84]. Il est intéressant de noter que chez certains patients, l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire est disproportionnée et peut être supérieure à 35 mm Hg [85].

Dans une étude rétrospective portant sur 998 patients atteints de bronchopneumopathie obstructive chronique ayant eu un cathétérisme cardiaque droit, seul 1 % d’entre eux présentait une hypertension pulmonaire grave [86]. Les patients atteints d’une forme d’HTP particulièrement grave étaient caractérisés par une obstruction des voies aériennes allant de légère à modérée, une hypoxémie grave, une hypocapnie et une très faible capacité de diffusion pour le monoxyde de carbone.

Aucune étude randomisée à grande échelle avec groupe témoin portant sur les thérapies spécifiques contre l’HTAP n’est disponible pour l’HTP « disproportionnée » associée à une maladie du parenchyme pulmonaire.

GROUPE 4 : HYPERTENSION PULMONAIRE SUR MALADIE THROMBOEMBOLIQUE CHRONIQUE

Dans la classification de Venise, le groupe 4 était hétérogène et comprenait l’obstruction des vaisseaux artériels pulmonaires par des emboles, des tumeurs ou des corps étrangers. Cependant, en fonction de l’origine de l’obstruction, les résultats cliniques et radiologiques sont différents et la prise en charge est unique à chaque étiologie. Même si l’incidence de l’hypertension pulmonaire sur maladie thromboembolique chronique (CTEPH) est incertaine, cette maladie représente une cause fréquente d’HTAP et peut survenir jusqu’à chez 4 % des patients après une embolie pulmonaire aiguë [87, 88]. En revanche, les autres étiologies d’« HTP obstructive » sont très rares. Ainsi, dans la nouvelle classification, seule la CTEPH a été incluse dans le groupe 4. Dans l’ancienne classification, cette maladie était répartie dans deux sous-groupes : la CTEPH proximale et la CTEPH distale, en fonction de la possibilité de réaliser ou non une thromboendartériectomie pulmonaire. Il n’existe actuellement aucun consensus sur les définitions des CTEPH proximale et distale et la décision d’opérer peut varier selon les centres [89]. Ainsi, dans la nouvelle classification, il a été décidé de ne conserver dans le groupe 4 qu’une seule catégorie de CTEPH sans faire de distinction entre les formes proximale et distale. Cependant, les patients ayant une CTEPH suspectée ou confirmée doivent être envoyés dans un centre spécialisé dans la prise en charge de la CTEPH, afin d’envisager la possibilité d’opérer, laquelle dépend du site de l’obstruction, de la corrélation entre les résultats hémodynamiques et le degré d’obstruction mécanique évalué par angiographie, des comorbidités, de la volonté du patient et du savoir-faire du chirurgien [90, 91]. Les non candidats à la chirurgie peuvent tirer bénéfice d’un traitement médical spécifique contre l’HTAP [27, 92] ; cependant, une évaluation plus poussée de ces traitements dans des études randomisées avec groupe témoin sont nécessaires [93].

GROUPE 5 : HTP D’ÉTIOLOGIES INDÉFINIES OU MULTIFACTORIELLES

Groupe 5.1 Maladies hématologiques

L’HTP a été observée dans des syndromes myéloprolifératifs chroniques dont la polyglobulie essentielle, la thrombocythémie essentielle et la leucémie myéloïde chronique [94, 95]. Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans l’HTP associée à des troubles myéloprolifératifs chroniques dont un débit cardiaque élevé, une asplénie, une obstruction directe des artères pulmonaires par des mégacaryocytes circulants [96], une CTEPH [97], une HTPP et une insuffisance cardiaque congestive. Une splénectomie résultant d’un traumatisme ou comme traitement de maladies hématologiques peut augmenter le risque de développer une http [98]. Une CTEPH [95, 99] et plusieurs cas d’HTAP [95, 100] avec hypertrophie médiale, fibrose intimale et lésions plexiformes du système vasculaire pulmonaire ont été signalés en association avec la splénectomie.

Groupe 5.2. Maladies systémiques

Le second sous-groupe inclut les maladies systémiques dont la sarcoïdose, l’histiocytose pulmonaire à cellules de Langerhans, la lymphangioléiomyomatose, la neurofibromatose ou la vasculite.

La sarcoïdose est une maladie granulomateuse systémique d’origine inconnue.

L’HTP est une complication de plus en plus reconnue de la sarcoïdose, avec une prévalence de 1 % à 28 % [101-103]. L’HTP est souvent attribuée à la destruction du lit capillaire par le processus fibrotique et/ou à l’hypoxémie chronique résultante [104]. Cependant, la gravité de l’HTP peut être disproportionnée par rapport au niveau de maladie du parenchyme pulmonaire et d’anomalies des gaz du sang, suggérant que d’autres mécanismes peuvent contribuer au développement de l’HTTP [102]. Dans ce tableau, ces mécanismes sont par exemple la compression extrinsèque des artères pulmonaires de gros calibre par une tuméfaction ganglionnaire et une infiltration granulomateuse du système vasculaire pulmonaire, notamment des veines pulmonaires, qui imite parfois la MVOP [105]. Plus rarement, la sarcoïdose avec implication hépatique peut être associée à une HTPP.

L’histiocytose pulmonaire à cellules Langerhans est une cause rare de maladie respiratoire infiltrante et destructrice. Une hypertension pulmonaire grave est fré- quente chez les patients atteints d’une maladie en stade terminal [106] et, dans ce cas, elle est généralement liée à une hypoxémie chronique et/ou à des anomalies des mécanismes pulmonaires. Cependant, chez certains patients, notamment ceux qui présentent une élévation particulièrement grave de la pression artérielle pulmonaire, l’HTP n’est pas liée à une atteinte du parenchyme pulmonaire. L’examen histopathologique a montré une vasculopathie pulmonaire diffuse grave impliquant principalement des veines pulmonaires intralobulaires et, dans une plus faible mesure, des artères pulmonaires musculaires [107].

La lymphangioléiomyomatose est une atteinte multisystémique rare qui touche majoritairement les femmes, caractérisée par une destruction pulmonaire kystique, des anomalies lymphatiques et des tumeurs abdominales. L’HTP est relativement rare chez les patients atteints de lymphangioléiomyomatose [108, 109]. L’hypoxémie chronique et la destruction capillaire pulmonaire causées par les lésions pulmonaires kystiques représentent probablement les causes prédominantes d’HTP.

La neurofibromatose de type 1, également appelée maladie de von Recklinghausen, est une maladie autosomique dominante qui se reconnaît à ses taches cutanées « café au lait » caractéristiques et à ses fibromes cutanés. La maladie est parfois compliquée d’une vasculopathie systémique. Plusieurs cas d’HTP ont été récemment signalés dans le tableau de la maladie de von Recklinghausen [110-113]. Le mécanisme d’HTP n’est pas clair, fibrose pulmonaire et CTEPH pouvant jouer un rôle dans le développement de l’HTP. Dans de rares cas, un examen histologique a trouvé un rétrécissement des artères et des veines par une hypertrophie médiale et/ou intimale et une fibrose [113, 114].

Enfin, certains rares cas d’HTP ont été observés dans des vasculites associées à des anticorps antineutrophiles cytoplasmiques (ANCA) avec une présentation clinique similaire à l’HTAP ; on ne dispose cependant d’aucune donnée histologique [115].

Groupe 5.3. Maladies métaboliques

L’HTP a été signalée dans quelques cas de glycogénose de type Ia de Cori, une maladie autosomique récessive rare causée par un déficit en glucose-6-phosphatase [116-118]. Les mécanismes de l’HTP sont incertains, mais des shunts porto-cave, des défauts du septum auriculaire, de graves troubles respiratoires restrictifs ou une thrombose pourraient jouer un rôle. Dans un cas, les observations à l’autopsie ont révélé la présence de lésions plexiformes [119].

 

La maladie de Gaucher est une affection lysosomale rare caractérisée par un déficit en bêta-glucosidase, qui engendre une accumulation de glucocérébroside dans les cellules réticuloendothéliales. Dans une étude sur 134 patients atteints de la maladie de Gaucher ayant eu un dépistage systématique par échocardiographie, l’HTP n’était pas rare [120]. Dans ce tableau, plusieurs mécanismes potentiels ont été suggérés pour l’HTP, dont une maladie pulmonaire interstitielle, une hypoxémie chronique, une occlusion capillaire par des cellules de Gaucher et une splénectomie [120, 121]. Un cas d’observations histologiques similaires à l’HTAP idiopathique a été signalé [122].

L’association entre maladies de la thyroïde et HTP a été rapportée dans plusieurs études [123, 124]. Dans une étude prospective récente utilisant l’évaluation échocardiographique, plus de 40 % des patients atteints d’une maladie de la thyroïde avaient une HTTP [125]. Un cas de MVOP confirmé par histologie a été observé chez un patient présentant une thyroïdite de Hashimoto[126]. Il est intéressant de noter qu’une étude prospective récente portant sur 63 patients adultes consécutifs atteints d’HTAP a trouvé une prévalence de maladie auto-immune de la thyroïde, dont une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie, chez 49 % des patients, suggérant que ces pathologies pouvaient partager une même sensibilité immunogénétique [127].

Groupe 5.4. Pathologies diverses

Le dernier sous-groupe comprend plusieurs pathologies diverses, dont l’obstruction tumorale, la fibrose médiastinale, l’insuffisance rénale chronique en dialyse.

Une obstruction progressive des artères pulmonaires proximales aboutissant à une HTP peut être observée dans l’obstruction tumorale, quand une tumeur se développe dans les artères pulmonaires centrales à laquelle s’ajoute une thrombose. Ces cas sont principalement dus à des sarcomes artériels pulmonaires, qui surviennent rarement mais ont généralement une issue rapidement fatale. [128, 129]. Le diagnostic différentiel avec la CTEPH peut être difficile et une angiographie par tomodensitométrie ou par IRM peut être utile pour différencier une obstruction causée par une tumeur ou par du matériel thrombotique [128, 130, 131]. L’occlusion du système microvasculaire par des emboles tumoraux métastatiques constitue une autre cause rare d’HTP à progression rapide [132]. L’examen de laboratoire initial montre une hypoxémie, souvent grave, avec un champ pulmonaire clair [133]. La tomodensitométrie ne montre pas de thrombus proximal mais souvent un épaississement du septum. En revanche, la scintigraphie pulmonaire V/P est généralement anormale avec de multiples défauts de perfusion subsegmentaux. Un prélèvement cytologique microvasculaire pulmonaire via un cathéter artériel pulmonaire en position bloquée est un outil de diagnostic important [133]. La majorité des cas rapportés survient en association avec un cancer du sein, des poumons ou de l’estomac.

La fibrose médiastinale peut être associée à une HTP grave due à la compression des artères et des veines pulmonaires [134, 135]. La scintigraphie V/P, la tomodensito- métrie et l’angiographie pulmonaire sont utiles pour établir un diagnostic précis ;

cependant, les résultats peuvent imiter ceux d’une obstruction thrombotique proximale. Les étiologies prédominantes sont l’histoplasmose [135], d’autres organismes fongiques, la tuberculose [136] et la sarcoïdose.

Enfin, l’HTP a été signalée chez des patients en phase terminale d’une maladie rénale maintenus sous une hémodialyse à long terme. D’après les estimations d’études échocardiographiques, la prévalence de l’HTP dans cette population de patients peut aller jusqu’à 40 % [137]. Il y a plusieurs explications possibles au développement de l’HTP chez ces patients. La pression artérielle pulmonaire peut être accrue par un débit cardiaque élevé (résultant de l’accès artério-veineux et d’une anémie) ainsi que par une surcharge liquidienne. Des dysfonctions cardiaques gauches diastoliques et systoliques sont également fréquentes dans ce tableau [137, 138]. En outre, une perturbation hormonale et métabolique associée à une maladie rénale en stade terminal pourrait aboutir à une dysfonction du tonus vasculaire pulmonaire normal.

CONCLUSION

Cette nouvelle classification de l’HTP intègre les découvertes récentes afin de lever les ambiguïtés. Les modifications majeures adoptées concernent principalement le groupe 1 d’hypertension artérielle pulmonaire de manière à définir un groupe plus homogène. Ce sous-groupe introduit le terme d’« HTAP héréditaire » pour les patients présentant des antécédents familiaux ou pour les patients atteints d’HTAP idiopathique avec des mutations germinales ( BMPR2 , ACVRL1 ou endogline par exemple). Dans la nouvelle classification, la schistosomiase et l’anémie hémolytique chronique apparaissent comme des entités séparées dans le sous-groupe d’HTAP associée à des pathologies identifiées. Enfin, il a été décidé de placer la maladie veino-occlusive pulmonaire et l’hémagiomatose capillaire pulmonaire dans un groupe à part, distinct mais très proche du groupe 1 (maintenant appelé groupe 1’).

En raison du caractère exhaustif de la bibliographie, elle figurera avec le résumé, exclusivement sur le site www.academie-medecine.fr

* Université Paris-Sud 11, UPRES EA 2705, Centre National de Référence de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire, Pneumologie et Réanimation respiratoire, Hôpital Antoine Béclère, 157, rue de la Porte de Trivaux 92141 Clermont cedex, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Clamart, France, e-mail : gerald.simonneau@abc.aphp.fr Tirés-à-part : Professeur Gérald Simonneau, même adresse

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 8, 1897-1909, séance du 17 novembre 2009