Communication scientifique
Séance du 19 mai 2009

Neuropathies périphériques associées à une gammapathie monoclonale : corrélations clinico-immunologiques et perspectives thérapeutiques

MOTS-CLÉS : facteurs immunologiques. maladies auto-immunes du système nerveux. neuropathies peripheriques. paraprotéinémies
Polyneuropathy associated with monoclonal gammapathy : treatment perspectives
KEY-WORDS : autoimmune diseases of the nervous system. immunolgic factors. paraproteinemias. peripheral nervous system diseases

Jean-Marc Léger, Bénédicte Chassande, Francesco Bombelli, Karine Viala *, Lucile Musset **, Jean Neil **

Résumé

La recherche d’une cause, en particulier accessible à un traitement, est la préoccupation majeure du neurologue confronté au diagnostic de neuropathie périphérique. Dans cette démarche, la mise en évidence d’anomalies immunologiques dans le sérum et plus rarement le liquide céphalo-rachidien, peut être d’une aide déterminante pour le diagnostic étiologique, mais peut aussi constituer une fausse piste, à l’origine de décisions thérapeutiques inadaptées. La recherche d’une gammapathie monoclonale doit donc être pratiquée et interprétée de préférence dans les centres spécialisés dans le diagnostic étiologique des neuropathies périphériques, en particulier dysimmunitaires, parallèlement à d’autres recherches telles qu’une cryoglobulinémie et d’auto-anticorps sériques. La mise en évidence d’une gammapathie monoclonale, en particulier s’il s’agit d’une gammapathie monoclonale de signification indéterminée, implique la confrontation de cette donnée immunologique avec les autres signes de la neuropathie périphérique, en particulier cliniques, électrophysiologiques et le cas échéant neuropathologiques obtenus par biopsie nerveuse. Cette confrontation est d’une aide décisive pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique dans un nombre limité de corrélations considérées comme pertinentes.

Summary

Since the first report of a high prevalence of monoclonal gammapathy (MG) in patients with peripheral neuropathy (PN), some 25 years ago, a large number of such associations have been described. Neuropathies associated with MG have heterogeneous clinical, neurophysiological, neuropathological, and hematological features. The most pertinent relationship seems to be that between distal acquired demyelinating sensory (DADS) neuropathy associated with IgM MG of unknown significance (MGUS) and the presence of serum autoantibodies reacting with myelin-associated glycoprotein (MAG). Other interesting correlations were recently reported in CANOMAD (chronic ataxic neuropathy with ophthalmoplegia, M-protein and anti-disialosyl antibodies). Patients with demyelinating neuropathy (DNP) associated with MG should be screened for malignant plasma cell dyscrasia. MG is more likely to be responsible for the neuropathy if it consists of IgM, if autoantibodies (mainly directed to MAG) are found in serum or on nerve biopsy, and if the clinical manifestations correspond to chronic distal sensory neuropathy. DNP associated with IgM MGUS sometimes responds to immunotherapy but the potential benefits must be considered in view of possible adverse effects. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody, has shown promise in this setting. DNP associated with IgG or IgA MGUS may be indistinguishable from chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP), in terms of clinical and electrophysiological features and the treatment response. In the POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, and skin changes), appropriate treatment can lead to a drastic improvement in the neuropathy. Patients with chronic axonal polyneuropathy associated with IgG MG should be screened for Al amyloidosis. However, most axonal polyneuropathies associated with IgG or IgM MGUS are indistinguishable from chronic idiopathic axonal polyneuropathies.

INTRODUCTION

La recherche d’une cause, en particulier accessible à un traitement, est une préoccupation majeure du neurologue confronté au diagnostic de neuropathie périphérique (NP). Dans cette démarche, la mise en évidence d’anomalies immunologiques dans le sérum et plus particulièrement d’une gammapathie monoclonale, peut être d’une aide déterminante pour le diagnostic étiologique, mais peut aussi constituer une fausse piste, à l’origine de décisions thérapeutiques inadaptées [1, 2]. L’objectif de cette revue est donc de rapporter les principales corrélations clinico-immunologiques reconnues comme pertinentes pour le diagnostic étiologique de NP, et de souligner l’intérêt de cette classification pour le traitement et le suivi des patients.

GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Généralités

Une gammapathie monoclonale (GM) témoigne de la prolifération d’un clone de plasmocytes producteurs d’une immunoglobuline monoclonale et peut être révélatrice d’une hémopathie maligne (myélome, maladie de Waldenström, lymphome,

Tableau I. — Définition d’une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI) [13] Une GMSI IgM est définie par :

a. Absence d’infiltration lymphoplasmocytaire sur la biopsie ostéo-médullaire b. Absence de signes systémiques évoquant une infiltration maligne (signes cliniques, syndrome d’hyperviscosité, organomégalie) c. Absence d’évolution vers un syndrome lymphoprolifératif dans les douze mois suivant la mise en évidence de la GMSI.

Une GMSI IgG ou IgA est définie par :

a. Taux du composant monoclonal < 30 g/L b. Protéinurie de Bence-Jones < 1g/24h c. Absence de lésions osseuses ostéolytiques d. Absence d’anémie, d’hypercalcémie ou d’insuffisance rénale chronique e. Infiltration cellulaire < 10 % sur la biopsie ostéo-médullaire f. Absence d’évolution vers un myélome ou un syndrome lymphoplasmocytaire dans les douze mois suivant la mise en évidence de la GMSI etc.) [3]. Cependant le caractère monoclonal n’est pas synonyme de malignité. Le terme souvent encore utilisé de gammapathie monoclonale « bénigne » doit être proscrit, car une partie des GM de signification indéterminée peut évoluer vers un syndrome immunoprolifératif malin B. La dénomination Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée (GMSI), équivalent français de l’acronyme anglais MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) proposé par Kyle en 1978 [4], est maintenant communément admise. Les GMSI constituent la très grande majorité des cas de GM. Leur fréquence est estimée à 3,4 % chez les sujets de plus de 50 ans et augmente avec l’âge, jusqu’à 6,6 % chez les sujets de plus de 80 ans [5]. Leur définition répond aux critères du Tableau I, dont les principaux sont les suivants : — Taux du composant monoclonal < 30 g/L (quel que soit le type d’immunoglobuline) ; — Chiffres normaux pour la calcémie, la créatinémie et l’hémoglobine ; — Protéinurie de Bence-Jones < 1g/24 heures ; — Plasmocytose médullaire < 10 % ; — Absence de lésions osseuses (crâne, humérus, rachis, bassin, fémurs) ; 5 — Suivi évolutif supérieur à un an.

Une donnée majeure est le risque de transformation maligne des GMSI qui est estimé à 1 % par an et persiste avec le temps [6]. Les GMSI correspondent donc à un état pré-néoplasique, et doivent faire l’objet d’une surveillance régulière et prolongée [3]. Dans la principale cohorte suivie par le groupe de Kyle à la Mayo Clinic et portant sur 1 384 patients avec une GMSI diagnostiquée entre 1960 et 1994, suivis en moyenne pendant 15,4 ans (extrêmes : 0-35 ans), 115 cas de transformation maligne (8 %) ont été observés [6]. Le risque relatif a été estimé par ces auteurs à 25 pour un myélome, 46 pour une maladie de Waldenström, 8,4 pour une amylose et 2,4 pour un lymphome non Hodgkinien. Le principal obstacle à la pertinence des résultats de cette étude de cohorte, et d’autres études comparables [7] est l’impossibilité de connaître l’ancienneté de la GMSI au moment de sa mise en évidence. Des facteurs prédictifs de l’évolution vers un syndrome immunoprolifératif malin ont donc été identifiés : isotypes IgA et IgM par rapport à IgG, taux du composant monoclonal, degré de la plasmocytose médullaire, taux relatifs des chaines légères kappa et lambda dans le sérum [3].

Gammapathie monoclonale et enquête étiologique dans une NP

Si l’on se réfère aux recommandations professionnelles récemment éditées pour la prise en charge diagnostique des neuropathies périphériques (polyneuropathies et mononeuropathies multiples) sous l’égide de la Haute Autorité de la Santé (HAS) [8], la réalisation d’une électrophorèse et d’une immuno-électrophorèse des protides sanguins avec immunofixation n’a pas été incluse dans le bilan biologique à réaliser en première intention dans une NP, ce qui souligne assez la rareté estimée par le Groupe de Recommandations Professionnelles de la mise en évidence d’une GM, et a fortiori d’auto-anticorps sériques spécifiques.

En revanche la réalisation d’une électrophorèse et d’une immuno-électrophorèse des protides sanguins avec immunofixation doit être la règle dans le bilan étiologique d’une NP de cause indéterminée en milieu spécialisé, a fortiori dans les Centres de

Référence maladies neuro-musculaires rares. L’examen clé pour la mise en évidence d’une GM est l’électrophorèse des protides. En principe l’immuno-électrophorèse avec immunofixation ne devrait pas être prescrite en l’absence de pic dans les gammaglobulines, mais sa sensibilité est meilleure pour la détection des myélomes à chaînes légères, des myélomes non sécrétants et de l’amylose AL, qui sont des causes possibles de NP. Une des questions posées par la mise en évidence d’une GM au cours de l’enquête étiologique d’une NP est le degré d’investigation nécessaire de la GM (voir plus loin).

On ne saurait néammoins assez souligner la nécessité de faire pratiquer ces examens immunologiques dans des laboratoires ayant une expertise suffisante, en particulier pour la mise en évidence de pics monoclonaux de faible taux sérique, et également pour la détection d’une protéine cryo-précipitante (cryoglobulinémie).

GAMMAPATHIE MONOCLONALE ET NEUROPATHIE PÉRIPHÉRIQUE

Données générales

En 1963, Garcin et Rondot ont rapporté l’association d’une NP à une maladie de Waldenström [9]. Toutefois, la prévalence élevée des GM au cours des NP a été relevée en 1981 par le groupe de la Mayo Clinic [10]. De très nombreuses associations ont été rapportées par la suite, dont la fréquence et l’hétérogénéité rendent la prise en charge complexe [1]. Les associations reconnues intéressent d’abord les GMSI, IgM et IgG, plus rarement IgA. Les NP concernées appartiennent surtout au groupe des polyneuropathies dysimmunitaires, démyélinisantes dans la majorité des cas, qui sont une variété rare d’atteinte acquise du système nerveux périphérique [11]. Les formes aiguës, comme le syndrome de Guillain-Barré, ne s’accompagnent pas en règle de la présence d’une GMSI, même si certaines formes rares dites « axonales » de Syndrome de Guillain-Barré et le syndrome de Miller-Fisher, s’accompagnentdelaprésenced’auto-anticorpssériquesdirigéscontredesgangliosides.

Trois entités, au sein des polyneuropathies dysimmunitaires chroniques associées à une GM, ont fait l’objet de nombreux travaux au cours des vingt dernières années :

la polyneuropathie démyélinisante associée à une GM IgM avec activité dirigée contre la MAG (myelin-associated-glycoprotein), les polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) associées à une GMSI IgG ou IgA, et le syndrome CANOMAD (pour : chronic ataxic neuropathy, ophthalmoplegia, M-protein, anti-disialosyl antibodies) ou neuropathie ataxiante avec ophtalmoplégie. Leur caractérisation est surtout liée à la mise en évidence d’auto-anticorps sériques pour lesquels il existe une réactivité avec des auto-antigènes présents dans la myéline du nerf périphérique. Des recommandations pour la prise en charge de ces polyneuropathies dysimmunitaires, élaborées par des groupes d’experts sous l’égide de l’European Federation of Neurological Societies (EFNS) et de la Peripheral Nerve Society (PNS) ont été publiées très récemment [12, 13].

Une GM peut enfin être associée à une polyneuropathie axonale chronique, mais les corrélations reconnues sont rares.

Tableau II. — Relation causale possible entre la GM et la neuropathie démyélinisante [13] Hautement probable s’il s’agit d’une GM IgM qui s’accompagne de :

a. Titres élevés d’autoanticorps anti-MAG ou anti-GQ1b ou b. D’une biopsie nerveuse montrant des dépôts de la GM IgM en immunofluorescence ou des aspects de « widening » en microscopie électronique.

Probable si :

a. Il s’agit d’une GM IgM (GMSI ou Maladie de Waldenstrôm) avec des titres élevés d’autoanticorps non anti-MAG mais dirigés contre d’autres antigènes : GM1, GD1a, GD1b, GM2, sulfatides etc.), et si la neuropathie a un phénotype DADS d’évolution lentement progressive.

b. Il s’agit d’une GM IgG ou IgA avec une biopsie nerveuse montrant des dépôts de la GM en immunofluorescence ou des signes évocateurs en microscopie électronique (comme en 2b mais avec des dépôts d’IgG ou d’IgA).

Improbable si l’une des situations suivantes est présente chez un patient présentant une GMSI sans autoanticorps anti-MAG :

a. Durée d’installation du pic de la neuropathie < 6 mois b. Évolution à rechutes c. Atteinte des nerfs craniens (sauf pour la neuropathie ataxiante avec ophtalmoplégie) d. Asymétrie e. Antécédents d’infection précédant l’installation de la neuropathie f. Altération des potentiels sensitifs des nerfs médians à l’ENMG, contrastant avec des potentiels sensitifs normaux sur les nerfs suraux.

g. GM IgG ou IgA sans les caractéristiques du 2b.

 

Corrélations reconnues fréquentes

La polyneuropathie démyélinisante associée à une GM IgM avec activité anti-MAG

Elle a été individualisée pour la première fois en 1983 [14]. Il s’agit d’une polyneuropathie sensitive pure ou à prédominance sensitive, ataxiante, d’évolution très chronique, touchant surtout des hommes de 50 à 70 ans. Nous avons rapporté une série de 40 cas [15], dans laquelle les principaux signes étaient les suivants : le déficit moteur était absent ou tardif, et prédominait à l’extrémité distale des membres inférieurs ; les ROT étaient diminués puis abolis aux membres inférieurs, puis aux quatre membres ; l’ataxie était, avec les paresthésies, la cause majeure de la gêne fonctionnelle chez ces patients et il existait, dans 30 % des cas, un tremblement d’attitude des membres supérieurs ; l’examen de la sensibilité montrait une altération précoce de la pallesthésie et du sens de position des articulations. Sur le plan électrophysiologique, ces patients répondent aux critères de PIDC [12], mais avec des particularités [16] : diminution homogène et symétrique des vitesses de conduction motrices aux membres inférieurs, puis aux quatre membres ; allongement disproportionné des latences distales motrices ; absence de blocs de conduction. Ces caractéristiques ont fait proposer par les auteurs Nord-Américains l’acronyme de DADS neuropathy pour « distal acquired demyelinating symmetric » neuropathy [17]. Cette polyneuropathie est associée dans plus de 50 % des cas à la présence d’auto-anticorps sériques dirigés contre la MAG. Cette réactivité croise avec d’autres auto-antigènes glycolipidiques, dont le SGPG (sulphated glucuronic paragloboside) et le SGLPG (sulphated glucuronic lactosaminyl paragloboside). Cette réactivité croisée est variable, dans la mesure où certains patients avec une DADS neuropathy associée à une GMSI IgM ont des auto-anticorps dirigés contre SGPG et SGLPG, et pas contre la MAG [15, 18]. Dans notre série personnelle [15], La présence d’auto-anticorps anti-SGPG/SGLPG était plus fréquente mais moins spécifique du phénotype clinique et électrophysiologique de DADS neuropathy que la présence d’auto-anticorps anti-MAG. La biopsie nerveuse, qui n’est plus recommandée depuis la généralisation du dosage des anticorps anti-MAG, montre des aspects caractéristiques d’élargissement des lamelles myéliniques les plus périphériques en microscopie électronique [19].

La GM est dans la majorité des cas une GMSI, mais peut être associée à une maladie de Waldenström ou à un lymphome, surtout si la chaîne légère est lambda au lieu de kappa. Dans ce cas et au moindre doute (augmentation de la VS, taux sérique de la paraprotéine > 5g/L), il semble raisonnable de compléter le bilan hématologique par une recherche de protéinurie de Bence-Jones dans les urines, une biopsie ostéomédullaire et un scanner X thoraco-abdomino-pelvien à la recherche d’adénopathies profondes et/ou d’une hépato-splénomégalie.

À côté de ce phénotype typique, une minorité de patients atteints de polyneuropathie démyélinisante associée avec une GM IgM ont un tableau clinique et électrophysiologique similaire à celui des PIDC associées à une GMSI IgG ou IgA (voir infra ), et quelques rares cas ont été rapportés en association avec une amylose. A contrario , le phénotype de DADS neuropathy n’est pas exclusivement associé à une

GM IgM, certains patients avec une DADS neuropathy pouvant être classés comme des PIDC idiopathiques, ainsi que cela a été montré dans une étude publiée par notre groupe [20].

Les PIDC associées à une GMSI IgG ou IgA

Les patients présentant cette association ont un déficit moteur proximal et distal, un déficit sensitif, et des signes électrophysiologiques, en tous points comparables à ceux des PIDC idiopathiques [13, 21, 22] et répondent en outre aux mêmes traitements. Une seule étude a montré une meilleure efficacité des échanges plasmatiques (EP) chez ces patients que chez ceux présentant l’association d’une PIDC et d’une GMSI IgM [23]. Aucune activité antiganglioside spécifique n’a pour le moment été mise en évidence dans ces formes. Exceptionnellement, il a été rapporté des cas d’infiltration de la myéline par des dépôts de l’immunoglobuline [24].

Autres corrélations reconnues mais rares

Les corrélations entre NP et GM peuvent répondre à des mécanismes très hétérogènes, nécessitant le cas échéant l’aide de l’étude ultrastructurale obtenue par biopsie nerveuse [24].

Le syndrome neuropathie ataxiante avec ophtalmoplégie

Bien que très rare, ce syndrome est un modèle intéressant de corrélation entre une polyneuropathie surtout sensitive, ataxiante, à rechutes, avec fréquente ophtalmoplégie, atteinte des nerfs bulbaires et la présence d’une GMSI IgM associée à celle d’anticorps anti-gangliosides di-sialosylés. Ces auto-anticorps di-sialosylés portent l’épitope NeuNAc (α2-8) NeuNAc, et sont principalement (mais non exclusivement) GD3, GD1b, GT1a, GT1b et GQ1b. Les patients peuvent également présenter un syndrome lié aux agglutinines froides, du fait de la présence d’épitopes glycoprotéiques sialylés sur les cellules rouges sanguines, qui ont une réactivité croisée avec l’IgM monoclonale.

La plus grande série à ce jour, colligeant une vingtaine de patients, a été publiée en 2001 [25]. Les signes électrophysiologiques y sont hétérogènes, orientant vers une atteinte soit démyélinisante, soit axonale. La réponse aux traitements immunomodulateurs ne peut être évaluée, s’agissant d’une série rétrospective. La description de nouveaux cas dans la littérature depuis 2001 permet d’envisager un tableau clinique plus hétérogène que celui rapporté.

Amylose AL

Elle doit être évoquée systématiquement devant une polyneuropathie axonale chronique associée à une GMSI. S’agissant d’une IgG ou plus rarement d’une IgA ou d’une IgM, la première préoccupation sera de rechercher des arguments cliniques (sévérité de l’atteinte sensitivo-motrice, douleurs, signes dysautonomiques, amai- grissement récent) et électrophysiologiques (perte axonale sévère, signes de dénervation active), ce qui doit conduire à une biopsie, toujours des glandes salivaires accessoires, parfois d’autre organes touchés (rectum, rein, graisse abdominale) et souvent neuro-musculaire [26]. La mise en évidence de dépôts amyloïdes à la biopsie doit faire rechercher systématiquement une amylose héréditaire, dont la cause principale est une mutation du gêne de la Transthyrétine, de transmission dominante. La GMSI peut en effet être une condition associée fortuitement à une amylose héréditaire.

Le syndrome POEMS

Le syndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, skin changes) associe une polyneuropathie sensitivo-motrice sévère, avec des signes de démyélinisation et une atteinte axonale sévère [27], des signes systémiques, une GM IgG ou IgA à chaines légères lambda, et peut s’associer à un myélome ostéosclérosant, un plasmocytome solitaire ou une maladie de Castleman.

La maladie de Waldenström

Elle peut s’accompagner d’une polyneuropathie démyélinisante avec présence d’auto-anticorps sériques dirigés contre la MAG, et d’autres types de NP : mononeuropathie multiple avec dépôts d’une substance amorphe dans l’endonèvre, exceptionnellement dépôts endoneuraux de cryoglobuline, infiltration des nerfs craniens ou axonopathie non spécifique [28].

Le myélome multiple

Le myélome multiple ostéolytique, habituellement associé à une GM IgG ou IgA à chaines légères kappa ou lambda, peut s’accompagner de NP de mécanisme non univoque, incluant une amylose AL [26] et une infiltration des racines médullaires [1].

Les lymphomes sécrétants une GM

Une prolifération lymphomateuse intra-nerveuse peut y être responsable d’une NP, surtout radiculaire ou tronculaire unique ou multiple [24, 28].

Le cas particulier des axonopathies choniques associées à une GMSI IgG

Très peu d’études ont été rapportées sur cette association. Les deux seules études rétrospectives déjà mentionnées [21, 22] n’ont pas trouvé de caractéristiques cliniques et électrophysiologiques spécifiques. Il n’y a pas non plus d’activité anti-ganglioside reconnue, et pas d’argument aujourd’hui pour considérer ces neuropathies comme dysimmunitaires et proposer un traitement immunomodulateur [13].

Tableau III. — Proposition d’arbre décisionnel. Neuropathie périphérique et gammapathie monoclonale

CONCLUSION

La recherche d’un mécanisme causal entre une polyneuropathie démyélinisante chronique et une GM est souvent difficile. On peut, dans cette démarche, s’aider du Tableau II, proposé par le Guideline EFNS/PNS [13]. Un arbre décisionnel est proposé dans le Tableau III.

TRAITEMENTS

Nous avons souligné que le traitement des polyneuropathies démyélinisantes associées à une GMSI IgG ou IgA ne différait pas de celui des PIDC, pour lesquelles il existe des recommandations publiées dans la littérature [12].

Dans la polyneuropathie associée à une GMSI IgM avec anticorps anti-MAG, les conclusions d’une Revue Cochrane récemment éditée ne retiennent pas de traitement de référence [29]. Aujourd’hui les seuls essais ayant montré une efficacité sur le mécanisme considéré comme causal, sont les essais de Phase II avec le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD 20. Le rituximab a montré, dans deux études pilotes [30, 31], une efficacité immunologique certaine sur la réduction du taux de B-lymphocytes et la diminution significative du taux de la GM et des titres sériques d’auto-anticorps anti-MAG. Les résultats sur la polyneuropathie ont été considérés comme suffisamment encourageants dans ces essais pour mettre en place deux études de Phase III, dont les résultats ne sont pas encore disponibles. La deuxième étude a fait l’objet d’un PHRC obtenu par notre groupe : il s’agit d’une étude multicentrique regroupant sept centres en France et un centre en Suisse. L’inclusion du dernier et cinquante-troisième patient a eu lieu en novembre 2008, et les résultats seront disponibles à partir de décembre 2009.

BIBLIOGRAPHIE [1] Léger J.M., Hayes M.T. — Neuropathies associated with monoclonal gammopathy. In : CROS D. Peripheral Neuropathy. A Practical approach to diagnosis and management. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. 2001 : 109-20.

[2] Ropper A.H., Gorson K.C. — Neuropathies associated with paraproteinemia. New Engl. J.

 

Med. , 1998, 238 , 1601-7.

[3] Decaux O., Avet-Loiseau H., Grosbois B. — Transformation maligne des gammapathies monoclonales de signification indéterminée. Presse Med., 2007, 36 , 1985-96.

[4] Kyle R.A. — Monoclonal gammopathy of undetermined significance. Natural history in 241 cases. Am. J. Med. , 1978, 64 , 814-26.

[5] Kyle R.A., Themeau T.M., Rajkumar S.V. et al . — Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance.

N. Engl. J. Med., 2006, 354 , 1362-9.

[6] Kyle R.A., Themeau T.M., Rakjumar S.V. et al. — A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance.

N. Engl. J. Med. 2002, 346, 564-9.

[7] Decaux O., Cuggia M., Ruelland A. et al. — Suivi évolutif des gammapathies monoclonales de signification indéterminée. Etude rétrospective de 190 patients.

Presse Med., 2006, 35 , 1143-50.

[8] Recommandations Professionnelles. HAS. Mai 2007. Prise en charge diagnostique des neuropathies périphériques (polyneuropathies et mononeuropathies multiples). www.has-sante.fr [9] Garcin R., Rondot P. — Les aspects névritiques initiaux de la macroglobulinémie de Waldenström. Psychiatr. Neurol. Neurochir. , 1963, 66 , 318-25.

[10] Kelly J.J., Kyle R.A., O’Brien P.C. et al. — Prevalence of monoclonal protein in peripheral neuropathy.

Neurology, 1981, 31 , 1480-3.

[11] Saperstein D.S., Katz J.S., Amato A.A., Barohn R.J. — Clinical spectrum of chronic acquired demyelinating polyneuropathies. Muscle Nerve , 2001, 24 , 311-24.

[12] European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the EFNS and the PNS. Eur. J. Neurol., 2006, 13 , 326-32.

[13] European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies: report of a joint task force of the EFNS and the PNS. J. Peripher. Nerv. Syst ., 2006, 11 , 9-19.

[14] Smith I.S., Kahn S.N., Lacey B.W. et al. — Chronic demyelinating neuropathy associated with benign IgM paraproteinemia.

Brain , 1983, 106 , 169-95.

[15] Chassande B., Léger J.M., Ben Younes-Chennoufi A. et al. — Peripheral neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy : correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features in 40 cases. Muscle Nerve, 1998, 21, 55-62.

[16] Kaku D.A., England J.D., Sumner A.J. — Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain, 1994, 117 , 941-7.

[17] Katz J.S., Saperstein D.S., Gronseth G. et al. — Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy.

Neurology, 2000, 54 , 615-20.

[18] Van den Berg L., Hays A.P., Nobile-Orazio E. et al. — Anti-MAG and anti-SGPG antibodies in neuropathy.

Muscle Nerve, 1996, 19 , 637-43.

[19] Vital C., Vallat J.M., Deminière C. et al. — Peripheral nerve damage during multiple myeloma and Waldentröm’s macroglobulinemia.An ultrastructural and immunopathological study. Cancer, 1982, 50, 1291-7.

[20] Maisonobe T., Chassande B., Vérin M. et al. — Chronic dysimmune demyelinating polyneuropathy : a clinical and electrophysiological study of 93 patients.

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1996, 61 , 36-42.

[21] Di Troia A., Carpo M., Meucci N. et al. — Clinical features and anti-neural activity in neuropathy associated with IgG monoclonal gammopathy of undetermined significance.

J.

Neurol. Sci., 1999 ; 164 : 64-71.

[22] Magy L., Chassande B., Maisonobe T. et al. — Polyneuropathy associated with IgG/IgA monoclonal gammopathy : a clinical and electrophysiological study of 15 cases.

Eur. J. Neurol., 2003, 10 , 677-85.

[23] Dyck P.J., Low P.A., Windebank A.J. et al. — Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance.

N. Engl. J. Med., 1991, 325 , 1482-6.

[24] Vallat J.M., Jauberteau M.O., Bordessoule D. et al. — Link between peripheral neuropathy and monoclonal dysglobulinemia.

J. Neurol. Sci. , 1996, 137 , 124-30.

[25] Willison H.J., O’Leary C.P., Veitch J. et al. — The clinical and laboratory features of chronic sensory ataxic neuropathy with anti-disialosyl IgM antibodies.

Brain, 2001, 124 , 1968-77.

[26] Vital C., Vital A., Bouillot-Eimer S. et al. — Amyloid neuropathy : a retrospective study of 35 peripheral nerve biopsies.

J. Peripher. Nerv. Syst ., 2004, 9 , 232-41.

[27] Dispenzieri A., Kyle R.A., Lacy M.Q. et al. — POEMS syndrome: definitions and long-term outcome.

Blood, 2003, 101 , 2496-506.

[28] Viala K., Behin A., Maisonobe T. et al. — Neuropathy in lymphoma : a relationship between the pattern of neuropathy, type of lymphoma and prognosis ?

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry , 2008, 79 , 778-82.

[29] Lunn M.P.T., Nobile-Orazio E. — Immunotherapy for IgM anti-Myelin-Associated Glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies (Cochrane review) Cochrane Database Syst . Rev. 2003, 1: CD002827.

[30] Pestronk A., Florence J., Miller T. et al. — Treatment of IgM antibody associated polyneuropathies using rituximab.

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2003, 74 , 485-9.

[31] Renaud S., Gregor M., Fuhr P. et al. — Rituximab in the treatment of anti-MAG associated polyneuropathy.

Muscle Nerve , 2003, 27 , 611-5.

 

DISCUSSION

M. Jean-Michel VALLAT

Comment discutez-vous, dans votre centre entre hématologistes et neurologistes, la décision thérapeutique (en dehors des polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques qui relèvent des immunoglobulines, plasmaphérèses…) ?

Si la neuropathie périphérique est associée à un syndrome lympho-prolifératif caracté- risé, la décision thérapeutique revient d’abord aux hématologues. Le neurologue peut, le cas échéant, proposer un traitement d’appoint, comme par exemple un traitement des douleurs neuropathiques. Si la neuropathie périphérique est associée à une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI), la décision thérapeutique revient habituellement aux neurologues qui sont souvent, mais non systématiquement, amenés à prescrire des traitements immunomodulateurs dont le détail a été donné dans cette revue.

Dans les cas où l’association entre la neuropathie périphérique et la maladie hématologique n’est pas clairement définie, une coordination est indispensable entre les spécialistes respectifs pour la meilleure décision thérapeutique.

M. Jean-Jacques HAUW

Quelles sont les indications actuelles de l’examen d’une biopsie nerveuse pour le diagnostic et les indications thérapeutiques du cas de suspicion de polyneuropathie associée à une gammapathie monoclonale ?

Le recours à la biopsie nerveuse n’est plus recommandé dans la polyneuropathie démyé- linisante chronique associée à une GMSI IgM avec activité contre la MAG, ni dans les polyneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques associées à une GMSI IgG, IgM ou plus rarement IgA. La biopsie nerveuse est en revanche légitime dans les polyneuropathies axonales associées à une GMSI IgG (ou plus rarement IgM), dès lors qu’il existe une suspicion raisonnable d’amylose. Dans tous les autres cas, la biopsie nerveuse doit être discutée au cas par cas, notamment pour ne pas méconnaître une infiltration des nerfs périphériques liée à un syndrome lympho-prolifératif caractérisé.

 

* Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Rares Paris Est. Bâtiment Babinski. Hôpital de la Salpêtrière, 47, bld de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, e-mail : jean-marc.leger@psl.aphp.fr ** Laboratoire d’Immunochimie. CHU Pitié-Salpêtrière. Paris Tirés à part : Professeur Jean-Marc Léger, même adresse Article reçu le 3 décembre 2008, accepté le 12 janvier 2009

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 5, 1099-1111, séance du 19 mai 2009