Thérapeutique millénaire, la médecine thermale s’est structurée comme une approche sanitaire scientifique dans la deuxième moitié du xviiie siècle avec en particulier, en France, les travaux de Théophile de Bordeu (1722-1776) ; la création de l’Acadé- mie nationale de médecine (ANM) en 1820 allait lui donner des bases scientifiques strictes puisque celle-ci allait devoir évaluer les mille deux cents sources d’eaux minérales répertoriées dans le pays, s’assurer de leur composition, de leur qualité et établir leur utilité pour la santé. Le mouvement scientifique thermal a été très prégnant jusque vers les années 1960. Depuis quelques années, dans de nombreux pays, l’intérêt scientifique pour le thermalisme s’est renouvelé avec une production scientifique digne d’intérêt et de qualité parfaitement recevable. Nous allons envisager les principaux aspects de la production scientifique actuelle dans le domaine.

POSITION DU PROBLÈME

Des données récentes concernant la pratique thermale en France, fournissent des renseignements d’ordre épidémiologique et économique ; une enquête effectuée auprès de 112 000 curistes permet d’identifier l’opinion des patients. Ceci permet d’avoir une idée de la nature et de la dimension des problèmes posés.

Données épidémiologiques

En 2007 en France 490 000 personnes (dont 17 % de primo-curistes) ont bénéficié d’une cure thermale dans l’un des cent-cinq établissements thermaux qui existent dans notre pays et qui utilisent les produits thermo-minéraux validés par l’ANM : eaux minérales (de 400 des 1 200 sources répertoriées et reconnues à un moment donné par l’ANM) ; boues thermo-minérales, gaz et vapeurs thermaux. 65 % des curistes étaient des femmes ; l’age était pour 1 % moins de 16 ans, 31 % de 17 à 59 ans, 37 % de 60 à 70 ans et 31 % au-delà de 70 ans ; 77 % des curistes étaient des inactifs. La prévalence des douze orientations thérapeutiques était: rhumatologie 83 %, voies respiratoires et ORL 17 % , phlébologie 13 %, appareil digestif et troubles métaboliques 6 %, dermatologie 4 %, maladies cardio-artérielles 4 %, neurologie 3 %, affections psycho-somatiques 2 %, voies urinaires et troubles métaboliques afférents 2 %, affections des muqueuses buccales 1 %, gynécologie 0,4 % et troubles du développement de l’enfant 0,1 % (35 % des curistes effectuent une double cure) [63, 71].

Données économiques

Quatre-vingt-quinze pour cent de l’activité des établissements thermaux relèvent de l’intervention de l’Assurance maladie. La dépense globale a été de 270 millions d’euros pour l’Assurance maladie en 2007, toutes dépenses et tous régimes confondus ; le produit brut de l’activité thermale a été chiffré à un Milliard d’euros ;

110 000 personnes travaillent pour l’activité thermale (soit 55 000 équivalents temps plein — ETP) au titre des emplois directs, indirects, induits par les achats et autres emplois induits. Il a été établi que le coût moyen des dépenses occasionné par une cure thermale est de l’ordre de 1 500 euros dont environ 500 euros remboursés par l’assurance maladie, le solde étant à la charge du patient, soit environ 1 000 euros.[63] Opinion des patients

Le Conseil National des Etablissements Thermaux (syndicat professionnel qui regroupe 98 % de l’activité thermale française) a souhaité connaître l’opinion des curistes. Après validation préalable, 300 000 exemplaires d’un questionnaire fermé de quatorze rubriques (TNS-SOFRES Healthcare) a été mis à la disposition des curistes pendant cinq mois de la saison thermale 2006. 112419 questionnaires ont été retournés par les curistes et ont pu être exploité ; un lissage les a rendu parfaitement représentatifs des diverses orientations thérapeutiques du thermalisme et de l’activité des divers établissements [71].

La cure avait été proposée par leur médecin traitant (47 %), par un médecin spé- cialiste (21 %), à partir d’une cure précédente (14 %), sur leur initiative propre (13 %).

Les principaux bénéfices de la cure que venaient d’effectuer les patients étaient :

moins de douleurs physiques (71 %), consommation moindre de médicaments (50 %).

97 % des patients qui avaient préalablement bénéficié de cure ont rapporté, pour cette précédente cure, l’existence d’un bénéfice durable (au moins six mois de durée).

Il s’agissait de moins de douleur physique (74 %), moins de consommation médicamenteuse (54 %), meilleure qualité de vie (52 %), moins de consultations médicales (44 %) (deux réponses possibles).

 

La cure thermale est décrite comme un thérapeutique naturelle (63 %), médecine complémentaire (55 %), soulageant la douleur (46 %), et donnant peu d’effets secondaires (39 %) ; 49 % des curistes la jugent aussi efficace et, 46 % plus efficace que les médicaments pour soulager la douleur ; 93 % des curistes souhaitent des actions d’éducation : école du dos (60 %), activité physique (49 %), nutrition (38 %), maladies cardio-vasculaires (38 %), troubles de la mémoire (34 %), prévention des chutes (14 %).

REVUE DE LA PRODUCTION SCIENTIFIQUE RÉCENTE

Données quantitatives et qualitatives

L’investigation bibliographique a porté essentiellement sur la base de données pub Med, pour « les trois dernières années » avec les mots clefs suivants : « spa therapy, balneology, balneotherapy, thermal therapy, thermalism, crenotherapy, muds, mineral waters, peats ». Après identification des titres et lecture des résumés et/ou des articles, soixante-dix-sept articles, en anglais et en français principalement, ont été retenus comme entrant dans le champ du thermalisme. Leur caractéristiques (nature, année de parution, pays d’origine, domaines cliniques) sont rapportés dans le tableau 1 ; on y voit que les thématiques sont variées mais largement dominées par la rhumatologie, à un moindre degré la dermatologie. Les soixante dix sept articles ont été publiés dans cinquante cinq journaux différents dont ¾ ont un facteur d’impact dont la médiane est de l’ordre de 2 (tableau 2).

Domaines d’investigation et finalité de la recherche

Les études contribuent à connaître la nature des produits thermaux sur le plan physico-chimique, microbiologique notamment, leurs actions physiologiques en particulier sur le système de contrôle douloureux, les systèmes de défense de l’organisme (réaction inflammatoire et cicatrisation, système immunitaire, système anti-oxydatif, …) et leurs mécanismes moléculaires (cytokines notamment), le système cardio-vasculaire, les divers métabolismes, … Les études de sécurité concernent les ressources, les produits, les traitements, les établissements, les patients. La démonstration du bénéfice sanitaire attendu et de la place du traitement thermal par rapport aux autres thérapeutiques existantes pour une pathologie considérée s’envisage aussi bien sur le plan clinique que sur le plan médico-économique. Dans diverses situations la réalisation d’un double-aveugle permet de comparer le produit thermo-minéral à un produit équivalent neutre et d’examiner le caractère spécifique de l’action thermo-minérale, introduisant alors une dimension « explicative ». Ainsi études biologiques, études observationnelles, essais cliniques, études médicoéconomiques représentent l’essentiel de l’investigation scientifique thermale. Certains articles peuvent relever de plusieurs de ces rubriques (tableau 3).

 

Tableau 1. —

Données de l’enquête bibliographique

Nature des études humaines 68 animales 5 Cultures de tissus ou de 4 cellules Thérapeutiques

Cure thermale 67 investiguée

Ingestion d’eaux miné- 6 rales Dermo-cosmétologie 4 médicale Année de parution 2005 18 2006 12 2007 23 2008 (fin septembre) 24 Pays d’origine

Italie 20 France 9 Turquie 8 Japon 7 Allemagne, Hongrie 6 Pays-bas, Israël 4 USA, Royaume Uni 3 Autriche, Espagne 2 Bulgarie, Estonie, 1 Suède, Suisse, Taïwan Domaines cliniques

Rhumatologie Polyarthrite rhumatoïde : 2, spondylarthropathies :

5 ; fibromyalgie : 7 ; lombalgie : 4 ;

arthrose : 12 Dermatologie Psoriasis : 4, autre : 4 ORL 4 Appareil digestif mala- 4 dies vasculaires 4 Gérontologie 2 Métabolisme 2 Cancérologie, gynécolo- 1 chaque gie, psychiatrie, urologie Tableau 2. — Facteur d’impact

Facteur d’impact 0 0-1 >1 <2 >2 <3 >3 <4 >4 <6 >6

Nombre d’articles 21 10 27 8 4 5 2 Nombre de revues 14 9 15 8 4 3 2

Tableau 3. —

Typologie des études

Domaines d’investigation/

Biologie

Sécurité

Spécificité

Bénéfice Médical

Type d’études

Physiologie

Études « biologiques » 8 3 7 Études observationnelles 4 5 8 Études cliniques contrôlées 8 9 37 Méta-analyses 4 Principaux résultats obtenus

Ils concernent les actions biologiques et physiologiques, la sécurité, les effets cliniques de la cure thermale, de l’ingestion d’eaux minérales ou de l’utilisation dermocosmétologique de produits thermo-minéraux.

Approche biologique et physiologique

On a confirmé l’impact de la cure thermale ou des produits thermo-minéraux sur l’humeur par l’augmentation du taux de la sérotonine plaquettaire [46] et sur les marqueurs biologiques du stress [73, 74] ; la proprioception de la cheville est améliorée en balnéation thermale [8] ; l’action chondroprotectrice des médicaments anti-arthrosiques serait également potentialisée [6, 12] ; la réalité comme la spécificité de l’action anti-oxydative des produits thermo-minéraux a été confirmée chez l’homme et sur des modèles animaux [6, 21]. Le traitement thermal agit sur diverses cytokines : accroissement spécifique du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) qui favorise une néo-capillarogénèse dans l’ischémie expérimentale des membres chez l’animal [38] ; accroissement du Tumour Growth Factor (TGF) beta dans la spondylarthrite ankylosante [68] ; augmentation de l’expression du Tumour Necroziting Factor (TNF) alpha, de l’interleukine 6, de l’interleukine 8, de la cytokératine (CK) 16 chez les patients porteurs de psoriasis [15, 24] ; diminution de l’interleukine 1, de la Prostaglandine E2, du leucotriène B4 dans la fibromyalgie [3].

L’arthrite à adjuvant du rat est améliorée par des thérapeutiques faisant appel à des eaux minérales [14, 22, 51]. L’ion H2S, présent dans de nombreuses eaux minérales est doté de propriétés anti-inflammatoires qui s’exercent aussi bien sur les polynucléaires [62] que sur les lymphocytes circulants [50].

Ingestion d’eau minérale naturelle

L’eau minérale ingérée réduit, de manière spécifique, la lipémie post-prandiale (triacylglycérols du sérum et des chylomicrons) [66], augmente la sensibilité à l’insuline [67], réduit le risque de récidive de lithiase urinaire uratique ou oxalocalcique [41]. Par ailleurs les eaux minérales améliorent les symptômes de la dyspepsie gastrique et du syndrome du colon irritable, accroît le débit gastrique et la vitesse du péristaltisme intestinal [35). Le magnésium des eaux minérales est bien absorbé lors de la boisson, les concentrations sériques sont comparables à celles de l’ingestion de magnésium pharmaceutique [53, 40]. Enfin, la consommation d’eau minérale par les personnes présentant une sécheresse cutanée est susceptible d’amé- liorer l’hydratation de la peau [45].

Utilisation dermo-cosmétologique

Les produits thermo minéraux ont un réel intérêt. Si l’adjonction de l’utilisation de sels de la mer morte à la photo-thérapie n’a pas d’impact sur les lésions cutanées du psoriasis [25], les produits cosmétiques élaborés en utilisant les substances de la mer morte réduisent l’agression cutanée ou muqueuse observé après irradiation des lésions cancéreuses de la tête et du cou [48]. Cependant l’identification de métaux toxiques (plomb, arsenic, cadmium) dans les boues de la mer morte pourrait inciter à la prudence [1]. L’utilisation d’une eau minérale faiblement minéralisée s’avère plus efficace sur la kératose actinique que celle d’une eau plus fortement minéralisée [36] ; un gel anti-brûlure réalisé à partir d’eau minérale stérilisée est aussi efficace et mieux toléré que la trolamine dans les dermatoses par irradiation [61].

Sécurité des produits et techniques thermo-minéraux

Des auteurs japonais ont montré que le risque de mort subite était accru avec la température du bain, la pression hydrostatique et l’existence d’un temps froid [16] ;

la durée optimale de bain, à ne pas dépasser est de cinq minutes entre 38 et 41° C et dix minutes si la température n’excède pas 38° C [42]. Les modifications cutanées de la pélothérapie ont peu de retentissement cardio-vasculaire chez le sujet sain [17].

Les bactéries qui se développent dans les eaux minérales après embouteillage sont principalement des betaproteobactéries et non, comme on le pensait, des gammaproteobactéries [44]. Si la cure thermale est peu génératrice d’évènements indésirables, les patients peuvent présenter des effets secondaires d’origine médicamenteuse [29] ; par ailleurs la balnéation peut être à l’origine de céphalées hyperalgiques graves [78]. La cure thermale réalisée après cancer du sein est parfaitement tolérée, le CA 15-3 demeure stable, les patientes sont améliorées en terme de douleurs, fonction, qualité de vie [70].

Bénéfice sanitaire des cures thermales

Il est apprécié par les essais cliniques contrôlés, assez nombreux mais de faible puissance statistique. La rhumatologie vient en tête : on a ainsi confirmé l’amélioration des douleurs lombaires [59] spécifiquement liée à l’action de la balnéation minérale [5] ou des douleurs cervicales [30, 31, 56] ; les patients fibromyalgiques voient leur situation fonctionnelle mais aussi physique s’améliorer [3, 26, 28, 49, 81] pour un coût acceptable [82]. La situation fonctionnelle et/ou la qualité de vie des gonarthrosiques est améliorée par la cure thermale [4, 11, 27, 32, 54] ; la durée de soins peut être variable [39, 76]. Plus globalement la cure thermale améliore la qualité de vie des personnes âgées arthrosiques [34, 47]. Les patients porteurs d’une polyarthrite rhumatoïde peuvent, lorsque l’inflammation est contrôlée, tirer béné- fice des traitements thermaux [18, 33] ; il en est de même des malades atteints de spondylarthrite ankylosante [19, 23, 80] et on a même pu montrer que les patients acceptaient volontiers de payer pour obtenir ce bénéfice [9]. La dermatologie trouve dans le thermalisme d’utiles ressources [43, 72] ; l’amélioration des lésions cutanées psoriasiques est parfois irrégulière [20] et s’obtient en général en association avec la photothérapie [10, 58, 59]. Le trouble d’anxiété généralisée est amélioré par la cure thermale [64], le traitement thermal s’avère supérieur au traitement médicamenteux à la huitième semaine ; l’amélioration se maintient au sixième mois après la cure. Les eaux ferrugineuses améliorent de manière spécifique les états inflammatoires gyné- cologiques chroniques [80]. En ORL , la cure thermale améliore les rhino-sinusites chroniques [56] de manière spécifique car l’utilisation de spray d’eau minérale pour les irrigations nasales s’avère supérieure à l’utilisation du sérum physiologique [57] ;

les suites de chirurgie endoscopique des sinus chez les patients allergiques sont améliorées par des irrigations d’eau thermale [69] ; le traitement thermal pourrait apporter une réelle contribution à la prévention de la surdité rhinogénique [75]. En phlébologie , l’hydro-massage thermal améliore l’œdème de manière plus efficace que l’hydro-massage conventionnel [37] et la cure associée à l’éducation thérapeutique améliore les troubles trophiques cutanés [13].

ÉTAT ET PROBLÈMES DE LA RECHERCHE EN FRANCE

L’Association Française de Recherche Thermale (AFRETH)

L’AFRETH a été créée en Novembre 2004. Elle dispose d’une enveloppe annuelle de recherche de 1,3 Million d’euros abondée par le Conseil National des Etablissements Thermaux (deux tiers) et l’Association Nationale des Maires de Communes Thermales (un tiers). A ce jour quatre appels d’offres complets ont eu lieu (tableau 4), le cinquième est en cours. Le conseil d’administration prend la décision de financer ou non les projets validés scientifiquement par le conseil scientifique. Le conseil scientifique est indépendant, il est constitué de dix personnes qualifiées (dont deux membres de l’ANM), il examine la validité scientifique des projets soumis dans le cadre de l’appel d’offres qu’il administre ; ses décisions sont prises sur la base de l’avis des rapporteurs et des conclusions des expertises scientifiques indépendantes extérieures (129 avis au total : 54 méthodologiques, 38 cliniques, 4 biologiques, 5 économiques, 24 éthiques). Sont actuellement achevés deux essais cliniques en cours de publication : l’un a montré l’intérêt de la cure thermale dans le trouble de l’anxiété généralisé, l’autre dans la gonarthrose. Une étude biologique n’a pu établir l’incorporation dans une culture de chondrocytes d’oligo-éléments présents dans certaines eaux thermales. Une étude microbiologique de boues thermales a permis de fixer les conditions optimales de prélèvement et de cultures pour assurer la sécurité microbiologique de la pélothérapie. Sept études sont en cours de déroulement : essais cliniques contrôlés (surcharge pondérale, sinusite de l’adulte, otite de l’enfant), études médico-économiques (arthrose, insuffisance veineuse) et études de faisabilité

Tableau 4. —

Résultats des appels d’offres 2005, 2006, 2007, 2008

Avant-

Avant-

Protocoles

Validité

Retenus au projets projets complets scientifique financement reçus éligibles soumis (conseil (conseil scientifique) d’administration)

Bénéfice Médical 57 43 38 21 14 Sécurité 4 3 3 3 2 Biologie 7 3 3 3 1 TOTAL 68 49 44 27 18 Tableau 5. — Qualité des essais cliniques publiés (Boissel et col. 2006)

Score de Jadad 1 2 3 4 5

Lombalgie chronique 1 3 2 1 Arthrose 1 3 4 2 1 Rhumatismes inflammatoires 2 5 2 1 Fibromyalgie 4 3 2 Maladies artérielles pérphériques 1 1 Insuffisance veineuse 1 2 (suites de cancer du sein, syndrome métabolique, éducation thérapeutique de l’insuffisant veineux, sevrage de médicaments psychotropes). Un essai clinique sur les douleurs péri-articulaires d’épaule est en cours de mise en place. Une métaanalyse des essais cliniques thermaux publiés a été demandée par le CNETH ;

l’Afreth a organisé l’appel d’offres remporté par le CRIC@T de la faculté de Médecine Laennec de Lyon [52]. Au terme de cette méta-analyse on pouvait établir un niveau méthodologique limite pour nombre d’études (tableau 5) avec en particulier un manque de puissance statistique qui expliquait le défaut d’études concluantes (études cliniques bien conduites avec résultat positif pour un critère de jugement principal clinique). Ceci se retrouve dans les observations des autres méta-analyses ou revues de la littérature [32, 49, 59, 77]. Ainsi le niveau de preuve global est-il celui de la présomption scientifique (niveau II). Cependant le calcul des tailles d’effet a permis de montrer des effets appréciables sur des paramètres cliniques pertinents (tableau 6) qui témoignent de l’intérêt de la thérapeutique thermale et fournissent une utile base pour les investigations ultérieures.

Problèmes mis en évidence

L’analyse des dossiers présentés, le suivi de la mise en place, puis du déroulement des études et de leur exploitation a permis de mieux appréhender certaines difficultés concernant la méthodologie, le recrutement, le financement.

Difficultés méthodologiques

Elles sont complexes. Pour la démarche de démonstration du bénéfice clinique, il faut réduire au minimum les biais par la méthodologie la plus appropriée à l’hypo-

Tableau 6. —

Présentation de quelques tailles d’effet démonstratives et cliniquement pertinentes (Boissel et col. 2006)

Taille d’effet

De .4 à .8 De .8 à 2 > 2 Lombalgie chronique

Consommation Douleur à la Sensibilité et médicamenteuse palpation contracture des Anxiété et dépression Raideur muscles lombaires Lasègue Opinion du médecin Incapacité Opinion du patient Arthrose

Qualité de vie Descente des Womac : incapacité, escaliers opinion du médecin, du patient Polyarthrite Rhumatoïde

Raideur matinale Fréquence des douleurs, opinion du médecin et du patient Spondylarthrite

Douleur Raideur matinale, incapacité Rh. psoriasique

Vitesse de PASI Opinion du patient sédimentation Fibromyalgie

Douleur à la pression Douleur Spontanée FIQ (algomètre) N de points douloureux Amélioration du seuil douloureux Artériopathie chronique

Périmètre de marche des members inférieurs

Insuffisance veineuse

Douleur, Crampes, Prurit, Œdème.

thèse testée. Les problèmes se rencontrent à toutes les étapes. La randomisation expose à des difficultés : l’effet liste d’attente et/ou l’insatisfaction liée au groupe thérapeutique choisi sont d’autant plus forts que l’image de la cure comme ses contraintes sont marquées ; les changements de bras ou à les sorties d’étude deviennent rapidement problématiques en analyse en intention de traiter. Le critère de jugement principal pour les essais cliniques doit être un critère clinique c’est-à-dire directement perceptible par le patient ; c’est sur la base de ce critère et à partir de l’hypothèse testée (équivalence, supériorité), des risques de première et deuxième espèce retenus, que l’on calcule l’ effectif qui est corrigé de la prévision du taux de perdus de vue ; ce dernier élément peut varier sensiblement selon les affections considérées. L’ approche médico-économique peut se concevoir dans le cadre d’un essai clinique où l’on introduit un critère de jugement de type économique, le plus souvent de type consommation de bien de santé ; on peut aussi envisager une approche à la fois plus large et plus spécifique, essentiellement par des études de cohortes. Le problème est ici de parvenir à une représentativité acceptable de ces cohortes. L’AFRETH a diligenté un consensus d’experts en méthodologie des essais cliniques (septembre 2006-Mars 2007) dont la synthèse a été publiée [2] et qui s’inscrit dans la perspective des travaux de l’ANM. Il s’agissait alors pour l’Acadé- mie, de proposer des critères méthodologiques pour l’obtention des preuves scientifiques qui devaient lui être présentées à fin qu’elle puisse apporter une réponse argumentée dans les questionnements qui lui sont règlementairement soumis (demande d’une nouvelle orientation thérapeutique, demande de mise en œuvre d’une nouvelle technique de soins, demande d’utilisation d’une nouvelle eau) [60].

Les problèmes de recrutement se sont avérés très réels : abandon de deux études par les investigateurs, transformation de deux essais contrôlés en simples études pilotes.

On a pu observer que pour assurer l’inclusion de trois à quatre centaines de sujets dans un essai, il était nécessaire que les équipes d’investigateurs soient très fortement impliquées, qu’elles aient mis en place une structure d’inclusion d’accès facile, réduisant au minimum la tâche des praticiens voire directement accessibles aux patients informés par les média ; le recrutement a été d’autant plus efficient que les patients pouvaient être pris en charge par des stations proches de leur domicile, favorisant les études réalisées dans des stations implantées sur des bassins de population de taille significative.

Problèmes financiers

Le financement des études a vite fait apparaître un coût très significatif car il incluait les frais de recherche comme les frais thermaux (soins, surveillance médicale, déplacement et hébergement — ces derniers calculés selon le barème le plus avantageux de la Sécurité Sociale) et que les effectifs à inclure dans l’étude pour qu’elles aient la puissance statistique suffisante étaient très supérieurs à ce qu’on observait dans les études jusque là publiées ; ainsi passait-on de quelques dizaines de patients à plusieurs centaines. Les frais de recherche s’avèrent d’autant plus conséquents que l’AFRETH exige de l’investigateur le soutien méthodologique d’une structure compétente publique (Université, CIC de CHU, Inserm, …) et l’existence d’une équipe opérative suffisamment étoffée pour pouvoir mener à bien les inclusions de patients, le déroulement de l’étude, le suivi, l’établissement et la valorisation des résultats.

Perspectives de développement

L’Afreth a été créée pour permettre de valider le service médical rendu par la cure thermale, elle doit également accompagner le développement du thermalisme qui vise notamment à enrichir l’offre de soins mais aussi à une participation à l’accompagnement du vieillissement, à des actions de prévention, à une implication dans les soins de suite et dans la recherche en santé publique.

 

CONCLUSION

Ces dernières années, la recherche scientifique en milieu thermal connaît un réel essor aussi bien sur le plan qualitatif que sur le plan quantitatif. Les autorités académiques, les professionnels de santé, les décideurs politiques et économiques ne doivent pas ignorer cette réalité. Ces éléments contribuent au maintien du statut de médecine scientifique acquis, depuis de nombreuses décennies, par l’hydrologie médicale et la médecine thermale, et tout particulièrement, dans notre pays, en raison de l’implication sans faille de l’ANM et ce depuis sa création en 1820.

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* Service de Médecine Physique & de Réadaptation, CHU de Toulouse, 31 Toulouse ** Membre de l’Académie nationale de médecine, Paris Tirés à part : Professeur Christian-François Roques, même adresse Article reçu le 3 novembre 2008, accepté le 16 février 2009

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 5, 1165-1180, séance du 12 mai 2009