Communication scientifique
Séance du 24 juin 2008

L’herpèsvirus humain 8 (HHV-8) : aspects cliniques, épidémiologiques et clonalité des maladies tumorales associées

MOTS-CLÉS : herpesvirus humain 8. lymphome primitif des séreuses. naevus à cellules fusiformes. rhadinovirus. sarcome de kaposi. virus oncogène
Human herpesvirus 8 (HHV-8) : clinical and epidemiological aspects and clonality of associated tumors
KEY-WORDS : herpevirus 8 human. kaposi, sarcoma.. rhadinovirus

Antoine Gessain *

Résumé

L’HHV-8 est un virus de la famille des herpesviridae, de la sous-famille des Gammaherpesvirinae et du genre Rhadinovirus. Alors qu’il existe de nombreux homologues viraux de l’HHV-8 dans plusieurs espèces de primates non-humains, l’HHV-8 est le seul rhadinovirus connu chez l’homme. L’HHV-8 est considéré comme l’agent étiologique de toutes les formes du sarcome de Kaposi (classique, endémique, post-transplant et épidémique ou associée au VIH). Alors que l’incidence de la forme épidémique a fortement diminué ces dernières années dans les pays occidentaux, cette tumeur représente actuellement la prolifération la plus fréquente dans de nombreux pays d’Afrique Centrale et Australe. Le nombre de sarcome de Kaposi annuel est estimé à près de 65 000 cas, soit près de 1 % de tous les cancers diagnostiqués chaque année dans le monde. Cet herpèsvirus oncogène est aussi associé au lymphome des cavités, à certains cas de la maladie de Castleman multicentrique ainsi qu’à d’autres lymphomes rares. Ces dernières tumeurs survenant surtout dans un contexte d’immunodéficience. Des travaux récents ont démontré que le sarcome de Kaposi, dans sa forme tumorale avancée, était une prolifération mono ou oligoclonale de cellules fusiformes infectées par l’HHV-8 et que les lésions multicentriques, très fréquentes dans cette tumeur, étaient d’origine multiclonales. L’HHV-8 n’est pas un virus ubiquitaire. Il est principalement endémique dans les zones où le sarcome de Kaposi est fréquent, c’est-à-dire le pourtour du bassin méditerranéen et surtout l’Afrique Centrale et de l’Est, régions où la séroprévalence virale atteint près de 80 % chez les adultes. Alors que dans la population homosexuelle masculine (principalement aux USA et en Europe), le virus se transmet surtout durant les contacts sexuels, la transmission en zone de forte endémie (Afrique) se fait avant tout de la mère à l’enfant, puis entre enfants. La salive semble jouer un rôle majeur dans la transmission virale. Les études d’épidémiologie moléculaire portant sur le gène K1 (l’une des régions génomiques les plus variables) ont mis en évidence l’existence de plusieurs sous-types viraux qui ne semblent pas liés au type de maladie associée mais dans une grande mesure à l’origine géographique des patients.

Summary

HHV-8 belongs to the family Herpesviridae, the subfamily Gammaherpesvirinae and the genus Rhadinovirus. While several viral homologs exist in both old-world and new-world non-human primates, HHV-8 is the only known human rhadinovirus. HHV-8 is considered to be the etiological agent of the four clinical-epidemiological forms of Kaposi’s sarcoma (classic, endemic, post-transplant and epidemic/HIV-associated). In several African regions, epidemic KS is the most frequently diagnosed malignancy. In 2002, the estimated annual incidence of KS worldwide was approximately 65 000 cases, representing 1 % of all diagnosed cancers. HHV-8 is also associated with primary effusion lymphoma, some cases of multicentric Castleman disease, and other rare lymphomas. All these tumors mainly affect immunodeficient patients. Recent studies indicate that KS tumors are due to mono- or oligoclonal expansion of latently HHV-8-infected spindle cells, Finthermore, advanced multicentric KS lesions are of multiclonal origin. HHV-8 is not a ubiquitous virus. It is mainly endemic in areas where classical or endemic Kaposi’s sarcoma is highly endemic, including the Mediterranean basin and East and Central Africa. In the latter areas, the HHV-8 seroprevalence can reach 80 % in the adult population. In the homosexual population (mainly in the USA and Europe), HHV-8 is mainly transmitted during repeated sexual contacts, whereas in Africa it is mainly transmitted from mother to child and among siblings. Saliva seems to play a major role in HHV-8 transmission. Molecular epidemiology studies of the K1 gene (one of the most variable genomic regions) have revealed different molecular subtypes, at least some of which appear to be linked mainly to the geographic origin of the samples rather than to the underlying disease.

INTRODUCTION

Une étiologie infectieuse, en particulier virale, du sarcome de Kaposi (SK) a été suspectée depuis des décennies. L’explosion épidémique de cette tumeur, surtout chez les homosexuels masculins dans le cadre de l’infection par le VIH-1 au début des années 1980, n’a fait que renforcer cette hypothèse, qui était alors basée sur des arguments épidémiologiques. Il a fallu cependant attendre plus de dix ans pour que l’agent étiologique du sarcome de Kaposi soit découvert. L’herpèsvirus humain 8 (HHV-8), aussi dénommé herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV), est le dernier décrit des herpèsvirus. Il fut découvert fin 1994 par l’équipe de Y. Chang aux USA [1]. C’est le premier virus de ce genre chez l’homme à avoir été identifié grâce à une technique de biologie moléculaire, les sept autres herpèsvirus humains ayant été en effet isolés initialement par des méthodes de cultures cellulaires. La technique d’amplification différentielle ou RDA ( representational difference analysis ) permit en effet de détecter deux petits fragments d’ADN, présents dans les lésions tumorales cutanées, d’un patient sidéen ayant un sarcome de Kaposi. Ces deux fragments possédaient de 40-50 % d’identité au niveau des acides aminés avec des protéines de capsides et de téguments de deux autres herpèsvirus transformants de primates ; le virus d’Epstein-Barr (EBV) chez l’homme et un virus de singe ; l’herpèsvirus saimiri (HVS) [1].

L’HHV-8 est un virus de la famille des herpesviridae, de la sous-famille des Gammaherpesvirinae et du genre Rhadinovirus [1-6]. C’est le seul rhadinovirus connu chez l’homme. Il existe de nombreux homologues viraux de l’HHV-8 dans plusieurs espèces de primates non-humains aussi bien de l’ancien monde (chimpanzés, gorilles, macaques…) que du nouveau monde [7-9].

Le génome de l’HHV-8 est constitué d’une longue région unique de 140 kb, contenant près de quatre vingt-dix gènes, flanquée à ses deux extrémités de régions répétées terminales (TR) constituées de séquences identiques répétées en nombre variable. Parmi ces gènes, certains codent des protéines requises lors de la réplication virale et de l’assemblage de nouvelles particules virales (protéines structurales, ADN polymérase, glycoprotéines, …), d’autres en revanche, codent des homologues de protéines cellulaires impliquées dans la régulation du cycle cellulaire et dans les mécanismes d’apoptose ou de prolifération cellulaire [2-6].

Comme tous les herpèsvirus, l’HHV-8 est latent dans la majorité des cellules qu’il infecte. Durant cette phase de latence, le virus existe sous forme de génome circulaire fermé (épisome). Durant la mitose, l’ADN viral est relié par les séquences des TR aux histones H1 de la chromatine de la cellule hôte par l’intermédiaire de l’antigène nucléaire de latence (LANA), codé par l’ORF 73. Parmi les quatre vingt-dix gènes viraux, très peu sont exprimés durant la phase de latence. Il s’agit principalement du gène codant LANA, protéine détectable en immuno-fluorescence ou immunoperoxidase sous forme de petites mottes dans le noyau des cellules tumorales de SK et de lymphome des cavités (PEL) [2-6, 10, 11].

Le virus latent est capable de réactivation, ce qui permet son entrée dans la phase de réplication lytique, aboutissant à la production de particules virales et théoriquement à la lyse cellulaire. La stimulation par des inducteurs chimiques (n-butyrate ou phorbol esters) de la phase lytique, qui peut être réalisée dans des lignées cellulaires dérivées de lymphomes des cavités, a permis de mieux comprendre les différents groupes de gènes qui étaient successivement activés. Le premier est constitué par les gènes codant des régulateurs de l’expression génique comme l’ORF 50, K8 ou l’ORF 57. Puis survient l’expression des gènes dont la fonction est de répliquer l’ADN viral comme l’ADN polymérase (ORF 9). Les gènes de structure et ceux impliqués dans la maturation virale sont exprimés plus tardivement, généralement vingt-quatre heures post-stimulation. Les homologues des gènes cellulaires impliqués dans la régulation ou la signalisation sont en général exprimés après les activateurs viraux mais avant ceux de la réplication de l’ADN [2-6, 11].

 

L’HHV-8 est un virus qui se cultive difficilement. Les rares isolats primaires ayant pu être obtenus proviennent de lignées établies à partir de prélèvements de lymphomes des cavités (ex : BC-1, BC-3, BCBL-1…). Le virus n’a pu être isolé à partir de prélèvements de sarcome de Kaposi. De plus, les lignées établies à partir des cellules tumorales de SK perdent le virus après quelques passages. In vitro , plusieurs équipes ont montré que de nombreuses cellules pouvaient être infectées (cellules endothé- liales d’origines variées, kératinocytes, cellules épithéliales 293 …) mais, en général la production virale est très faible, l’infection latente difficile, la persistance virale ne se faisant qu’à court terme, et les cellules infectées ne sont pas transformées, ni immortalisées. La situation est donc très différente de celle de l’EBV. In vivo , l’HHV-8 est présent surtout dans des lymphocytes B, les monocytes, les cellules fusiformes du SK et les cellules de PEL. La charge virale est très faible dans les lymphocytes B des personnes HHV-8 séropositives saines, alors qu’elle est plus élevée chez les patients ayant un sarcome de Kaposi. L’héparane sulfate peut servir de récepteur pour l’HHV-8 ainsi que l’intégrine alpha-3 bêta-1, mais les mécanismes précis de l’infection sont encore inconnus [2-6, 10].

Maladies associées à l’HHV-8

Sarcome de Kaposi

Le Sarcome de Kaposi existe sous quatre formes épidémiologiques [2, 3, 10, 11]. La première à avoir été décrite (initialement par le dermatologue viennois Moritz Kaposi en 1872) est la forme dite classique. Cette forme est présente de façon sporadique chez des patients du pourtour du bassin méditerranéen et en particulier en Italie et en Grèce, régions où l’incidence du SK est de l’ordre de 0,5 à 5/ 100 000 habitants. Cette maladie rare atteint principalement les hommes (cinq à quinze hommes pour une femme), âgés (au-delà de soixante ans). L’incidence de cette forme est de l’ordre de 1/5000 personnes infectées par l’HHV-8 en Sicile et Sardaigne. Le SK classique survient surtout sous forme cutanée, souvent au niveau des membres inférieurs. Cette forme est en général peu agressive et souvent indolente.

La deuxième forme, décrite surtout depuis les années 50, est la forme endémique qui est fréquente en Afrique de l’Est et Centrale. La présentation clinique est variable, avec dans certains cas une maladie très comparable à la forme classique. Dans d’autres cas, il s’agit d’une maladie plus agressive que la forme classique avec, souvent, des nodules disséminés, des lésions infiltrantes parfois viscérales et des atteintes ganglionnaires. Cette forme survient principalement chez les hommes à partir de quarante ans. Beaucoup plus rarement (environ 5 % des cas), le SK endémique se développe chez le jeune enfant sous une forme ganglionnaire sévère.

La troisième forme correspond à la forme dite post-transplant, décrite à partir des années 1970. Elle est rencontrée chez les greffés, en particulier de rein, recevant un traitement immunosuppresseur de longue durée. Une diminution ou une modification du traitement immunosuppresseur peut permettre une régression de la tumeur.

La dernière forme épidémiologique, la plus répandue actuellement, est la forme épidémique rencontrée initialement chez de jeunes hommes homosexuels américains infectés par le VIH-1. Il s’agit fréquemment de formes disséminées avec des lésions multifocales et une atteinte viscérale. Elle représente une des maladies opportunistes les plus fréquentes et le premier cancer chez les sidéens. Cette tumeur pose en Afrique de l’Est et Centrale un véritable problème de santé publique, correspondant, depuis peu, au cancer le plus fréquent représentant en effet dans certaines régions de 10 à 50 % de tous les cancers diagnostiqués. Enfin, de rares cas ont été diagnostiqués chez des enfants souffrant de déficit immunitaire congénital [12].

Malgré ces différences importantes au niveau clinique et épidémiologique, l’aspect anatomo-pathologique des lésions des quatre formes de SK est similaire. En effet, à stade évolutif comparable, les lésions histologiques et les données d’imunohistochimie sont identiques. Ainsi, dans un contexte général de néo-angiogenèse (fentes vasculaires), associée à une prolifération cellulaire et une réaction inflammatoire, les lésions de SK contiennent une grande variété cellulaire incluant des cellules endothéliales, des cellules fusiformes (« spindle cells ») spécifiques et des cellules inflammatoires infiltrantes (lymphocytes, monocytes…), de même que des globules rouges dans les espaces extra-cellulaires. La proportion relative de ces différentes cellules varie grandement en fonction du stade évolutif de la maladie. A partir d’une petite lésion initiale (patch/plaque) située dans le derme avant tout vasculaire, la lésion évolue progressivement vers une lésion nodulaire, véritablement tumorale avec une prolifération de cellules fusiformes pouvant devenir massive avec des agrégats et des faisceaux de cellules monomorphes, représentant la grande majorité de la lésion histologique [2, 10-13].

La question de l’origine des cellules fusiformes, considérées comme les cellules tumorales spécifiques du sarcome de Kaposi, a fait l’objet depuis plus de vingt ans de nombreux débats. Les techniques de microscopie électronique et d’immunohistochimie ont permis de suggérer que cette cellule était d’origine endothéliale.

Cependant, l’utilisation récente de marqueurs spécifiques d’une part et de données moléculaires d’autre part a permis de démontrer que les cellules fusiformes provenaient de cellules endothéliales d’origine lymphatique [3].

De nombreuses études utilisant des techniques d’hybridation in situ et d’immunohistochimie, ont bien démontré que l’HHV-8 infecte les cellules fusiformes. Il est intéressant de noter que les protéines de latence virale sont exprimées dans les cellules fusiformes, ce qui est attendu dans une tumeur viro-induite mais de façon plus surprenante, il existe toujours un faible contingent de cellules tumorales qui expriment des antigènes viraux lytiques. La présence d’une réplication virale dans une tumeur viro-induite associée au fait qu’une étude clinique a montré qu’un traitement par le ganciclovir réduisait le risque de développer un sarcome de Kaposi suggère un rôle non négligeable de la réplication virale dans la pathogenèse du sarcome de Kaposi [3-6, 11].

Actuellement la relation causale entre l’ HHV-8 et le sarcome de Kaposi est basée sur les éléments suivants : — détection de façon constante des séquences virales HHV-8 dans les tumeurs de SK, quelle que soit la forme épidémiologique et clinique ; — démonstration par des études prospectives, d’une part d’une séroconversion pour l’HHV-8 et d’autre part de la détection de séquences virales dans les lymphocytes du sang périphérique, quelques mois ou années avant l’apparition de la maladie ; — les populations à fort risque pour le SK sont celles qui ont les niveaux de prévalence les plus élevés (ex : homosexuels masculins en Occident et populations d’Afrique Centrale et de l’Est, et du bassin Méditerranéen) ; — données moléculaires, en particulier basées sur les propriétés ‘‘ transformantes ’’ de certains gènes de l’HHV-8 en particulier, v-GPCR, un récepteur viral couplé à une protéine G, et ORF K1 ; — dans les formes tumorales avancées, toutes les cellules fusiformes sont infectées par le virus et la prolifération est mono/oligoclonale vis-à-vis de l’HHV-8.

Lymphome des cavités

Le lymphome des cavités ou lymphome primitif des séreuses est une prolifération néoplasique de cellules lymphoïdes B se développant principalement au niveau des séreuses péricardique, péritonéale et pleurale, en général sans masse tumorale associée [14-19]. Il survient dans la majorité des cas dans le cadre d’une infection par le VIH, mais des cas sporadiques ont été décrits chez des patients âgés non infectés par le VIH et provenant de zones d’endémie virale HHV-8, ainsi que chez des patients greffés. Les cellules tumorales présentent dans la plupart des cas, un réarrangement monoclonal des gènes des immunoglobulines, mais n’expriment que rarement les marqueurs B classiques de surface (CD19, CD20….). En revanche, ces cellules sont en général positives pour le CD45, le CD30 et surtout le CD38 et CD138 (marqueurs des cellules plasmocytaires). De plus, l’étude des profils d’expression des gènes montre que les cellules de PEL, qui proviennent d’une transformation à un stade tardif, pré-plasmocytaire, de la maturation lymphoïde B, ont un profil similaire à celui des cellules plasmocytaires transformées. La charge virale HHV-8 y est très importante, de l’ordre de cinquante à cent copies par cellules.

Dans près de 70 % des patients, les cellules tumorales sont aussi co-infectées par l’EBV. Dans ce cas, les cellules sont aussi monoclonales vis-à-vis de l’EBV. Le pronostic est en règle générale très sévère avec une médiane de survie de l’ordre de moins d’un an. Récemment, des variants extra-cavitaires de PEL ont été mis en évidence. Il existe donc des lymphomes solides, sans épanchements liquidiens, associés à l’HHV-8, en particulier chez les patients immunodéprimés [14-16].

 

Maladie de Castleman multicentrique

Il s’agit d’une rare prolifération lympho-plasmocytaire B polyclonale, caractérisée par une polyadénopathie, une infiltration splénique, un aspect spécifique en anatomopathologie, des poussées évolutives accompagnées d’épisodes fébriles, parfois de signes systémiques variés et de manifestations possible d’auto-immunité [14, 15, 20].

Dans la MCM, l’HHV-8 infecte des lymphocytes B, CD20+, de morphologie plasmablastique, situés dans la zone du manteau des follicules lymphoïdes, et caractérisés par une monotypie de chaine légère lambda. Ces cellules sont polyclonales et dérivent d’un stade précoce (pré-germinal) de la maturation lymphoïde B.

L’infection virale est de type lytique. La charge virale HHV-8 circulante augmente lors des poussées et est un bon reflet de l’évolutivité de la maladie. La MCM survient souvent dans le cadre d’une infection par le VIH, mais de nombreux cas ont été décrits chez des patients non infectés par le VIH, en particulier dans des zones de forte endémie virale comme l’Italie. La MCM du patient VIH est toujours associée à l’HHV-8 alors que cette infection virale n’est présente que dans environ la moitié des formes sans infection par le VIH. Les formes associées à l’HHV-8 sont plus graves que celles sans HHV-8, avec un pronostic plus sévère et des signes systémiques plus fréquents. Dans certains cas, la MCM est associée aussi à un sarcome de Kaposi, voire à un PEL en particulier chez des patients immunodéprimés. La MCM peut évoluer vers un lymphome B associé à l’HHV-8, en particulier au niveau splénique. Enfin, quelques cas de véritables leucémies plasmablastiques associées à l’HHV-8 ont été décrites, lors de l’évolution terminale de la MCM associée au VIH [14, 15].

Tout comme pour le PEL, la prévalence de la MCM en zone de forte endémie virale est mal connue mais certainement sous-estimée du fait de la rapidité évolutive et de la difficulté diagnostique dans certaines de ces régions, en particulier en Afrique.

Clonalité virale HHV-8 des maladies tumorales associées

Le rôle exact de l’HHV-8 dans les tumeurs associées reste à démontrer. De plus, malgré de nombreux travaux, la nature exacte, en particulier clonale ou non des cellules fusiformes du SK, reste controversée. Il est encore difficile de déterminer de façon définitive si le SK est une véritable prolifération tumorale cancéreuse, dérivant d’une infection primaire par l’HHV-8, ou un processus réactionnel, médié par des facteurs de croissance et des cytokines. La rémission ou la régression du SK observée dans certaines formes post-transplant lors de la levée de l’immunosuppression serait plutôt en faveur de cette seconde hypothèse alors que l’agressivité tumorale de certaines formes ‘‘ endémiques ’’ évoquerait plutôt un véritable cancer.

L’étude de la clonalité est un moyen fréquemment utilisé pour mieux comprendre la pathogenèse des cancers. De plus, démontrer l’expansion clonale d’une population cellulaire associée à un virus unique est un argument fort en faveur de l’étiologie virale du cancer étudié. Une technique d’étude de la clonalité virale de l’HHV-8 a été récemment mise au point dans notre unité [21]. Cette analyse est basée sur l’étude de la taille des épisomes viraux lors de l’établissement d’une infection latente dans la cellule hôte. Cette taille est variable selon le nombre d’éléments répétés terminaux (TR) qui fusionnent pour former l’épisome, chaque épisome ayant un nombre constant de TR. Un travail préliminaire a porté sur une petite série de SK, de PEL et de MCM ainsi que sur quelques lignées cellulaires B établies in vitro à partir de prélèvements de PEL [21]. Ce travail a permis de montrer que le virus HHV-8 était polyclonal dans les prélèvements tumoraux de MCM. Ce résultat était en accord avec la nature polyclonale des lésions ganglionnaires de MCM, déterminée par l’analyse du réarrangement des gènes d’Immunoglobulines (Ig) ainsi qu’avec la fréquence élevée de cellules infectées de manière lytique détectées dans les ganglions de MCM [21]. En revanche, sur les quatre prélèvements de PEL examinés (tous monoclonaux pour l’analyse des gènes d’Ig), deux contenaient un virus monoclonal et deux montraient de façon surprenante une infection oligoclonale [21]. Ces résultats ont été confirmés sur une série de quinze cas avec cinq formes monoclonales et dix bi-ou oligoclonales [19]. Cette apparente discordance, entre monoclonalité cellulaire et oligoclonalité virale HHV-8, dans certains cas peut être liée à de nombreux phénomènes (mécanismes complexes de re-circularisation génomique, insertion de séquences dupliquées, infection simultanée par un virus défectif, contamination de cellules non tumorales, intégration virale,…) [19]. La plupart de ces hypothèses ne porte pas atteinte à la notion de clonalité virale HHV-8. En ce qui concerne les prélèvements de SK, uniquement 23 % (6/26) des biopsies examinées dans cette première étude donnaient un signal détectable en Southern blot. Parmi celles-ci, qui correspondaient toutes à des lésions fortement infiltrées par les cellules fusiformes, quatre avaient un profil oligoclonal et deux monoclonal. Ces données préliminaires constituaient la première démonstration de la clonalité virale de certaines lésions de SK, en particulier dans les formes avancées « sarcomateuses » [21]. Ces données initiales suggèrent donc que l’infection par l’HHV-8 précède la prolifération de cellules fusiformes, élément en faveur du rôle de l’HHV-8 dans la genèse du SK. De plus, le fait que les lésions nodulaires puissent présenter des profils différents, sont en faveur du modèle selon lequel le SK commence comme un processus polyclonal et évolue vers une tumeur oligo- puis monoclonale [21].

Un second travail, plus ambitieux, portant sur une série de 139 biopsies de SK originaires de 98 patients a été récemment publié par notre équipe [22]. Le niveau d’infiltration par les cellules fusiformes, d’expression du LANA dans ces cellules, ainsi que la détermination par PCR quantitative de la charge virale HHV-8 ont été étudiés sur ces prélèvements de façon à pouvoir analyser la clonalité virale HHV-8 uniquement dans des biopsies réellement informatives (forte infiltration et charge virale élevée). Quoique certaines lésions de SK étaient clairement monoclonales, la plupart des lésions étaient des expansions oligoclonales vis-à-vis de l’HHV-8. De plus, la comparaison de plusieurs lésions tumorales prélevées chez un même patient a clairement démontré la nature multicentrique (expansions distinctes de cellules fusiformes de façon latente) des formes disséminées de SK. Toutes ces données suggèrent donc fortement que les lésions de SK, en particulier les tumeurs avancées, sont plutôt des proliférations réactionnelles que de réelles lésions cancéreuses avec disséminations métastatiques [22].

Aspects épidémiologiques de l’infection par l’HHV-8

Méthodes et études sérologiques

Les études épidémiologiques se basent avant tout sur les résultats d’analyses sérologiques . Plusieurs tests sérologiques ont donc été conçus pour détecter les anticorps anti-HHV-8 : immunofluorescence (IFA), immunopéroxydase (IP), tests immuno-enzymatiques (ELISA), et western blot (WB). Les techniques d’IFA et d’IP utilisent, comme système producteur de virus, des lignées cellulaires (BCP-1, BC-3, KS-1, BCBL-1…) établies à partir de culture à long terme de cellules tumorales de PEL non infectées par l’EBV. Les tests ELISA utilisent des combinaisons de différents antigènes recombinants ou de peptides synthétiques. Les anticorps détectés peuvent être dirigés, soit contre des antigènes latents, au premier rang desquels se trouve l’antigène nucléaire (LANA), soit contre des antigènes lytiques (protéine de capside ORF 65, glycoprotéine membranaire K 8.1,….). Il existe encore une certaine discordance selon les techniques utilisées et le type d’anticorps recherché. De façon très générale, les anticorps dirigés contre les antigènes lytiques sont plus fréquents que ceux dirigés contre les antigènes de latence. Les études réalisées jusqu’à présent pour comparer ces différents tests ont montré leur efficacité mais sans en révéler un qui soit complètement satisfaisant [23-25]. Les tests les plus spécifiques sont souvent les moins sensibles et inversement, pouvant ainsi mener à une sous- ou une surestimation de la séroprévalence virale HHV-8. La spécificité et la sensibilité de ces tests sérologiques sont cependant en constante amélioration, et plusieurs tests sont actuellement commercialisés.

La détection de séquences d’ADN viral par amplification en chaîne par la polymé- rase (PCR) dans les lymphocytes du sang périphérique (PBMCs) ou dans la salive est de moindre intérêt pour les études épidémiologiques du fait de leur faible sensibilité. En effet, la PCR ne détecte de séquences virales dans les PBMCs des personnes HHV-8 séropositives saines, que dans 10 à 20 % des cas maximum.

Distribution géographique, foyers d’endémie

La distribution géographique de l’HHV-8 n’est pas ubiquitaire [24-27].

Dans la population adulte, sa séroprévalence globale varie de moins de 5 % dans la plupart des pays occidentaux (USA, Europe du Nord) et en Asie du Sud-Est, à plus de 50 % en Afrique de l’Est et en Afrique Centrale, et est de l’ordre de 10 à 20 % dans les pays du bassin Méditerranéen (Italie, Grèce,…), en Amérique du Sud et en Afrique de l’Ouest. On peut estimer qu’il existe plusieurs centaines de millions de personnes infectées par ce virus de par le monde dont au moins cent cinquante millions en Afrique intertropicale. Les modes d’infection (ou du moins la part relative de ceux-ci) ne semblent pas être les mêmes entre les pays de faible endémie (<5 %) et ceux de moyenne et forte endémie (>10 %) [24-27].

Épidémiologie et modes de transmission virale dans les pays de faible endémie

Dans les pays de faible endémie virale (USA et Europe du Nord), une partie importante des individus infectés par l’HHV-8 sont des hommes homosexuels chez qui la séroprévalence virale peut atteindre 70 % chez les individus VIH séropositifs [24-30]. De nombreux facteurs de risque comportementaux ont été associés à l’augmentation de la séroprévalence HHV-8. Il s’agit de la promiscuité sexuelle, la séropositivité au VIH, la durée de l’activité homosexuelle, les antécédents d’autres maladies sexuellement transmissibles, le nombre croissant de partenaires sexuels, les contacts oro-génitaux chez les individus VIH négatifs, les rapports sexuels (passifs ou actifs) génito-anaux et ano-buccaux [25, 28-30]. La transmission de l’HHV-8 pendant les contacts sexuels joue donc un rôle important dans la dissémination du virus chez les homosexuels masculins. L’ADN viral a été détecté dans le sperme d’individus HHV-8 séropositifs asymptomatiques de façon inconstante et en faible quantité. Bien que sa présence dans le sperme puisse impliquer une transmission sexuelle, on ne sait pas si les faibles quantités détectées sont suffisantes pour la transmission du virus ou si les facteurs de risques sexuels précédemment cités, reflétant d’autres formes de contacts intimes avec échange de sécrétions, en particulier salivaire, sont responsables de la transmission du virus [24-30]. La présence du virus dans la salive pourrait en effet expliquer, en partie, la forte association trouvée entre la séroconversion HHV-8 chez des individus VIH négatifs et la fréquence des contacts oro-génitaux [25, 27, 30].

Jusqu’à présent, peu d’arguments ont été trouvés en faveur d’une importante transmission hétérosexuelle de l’HHV-8 [24, 26, 27]. Ils l’ont été essentiellement dans des populations de femmes dites « à risque ». En effet, plusieurs études ont montré une même association significative entre la séropositivité à l’HHV-8 et les antécédents de maladies sexuellement transmissibles comme la syphilis et l’infection par Chlamydia trachomatis . Les autres facteurs de risque trouvés sont la sérologie

VIH positive, un nombre élevé de partenaires et l’usage de drogues intra-veineuses [24, 26, 27]. Par ailleurs, plusieurs études montrent que la séroprévalence HHV-8 est plus élevée chez les femmes VIH positives que chez les VIH négatives, mais la différence n’est pas toujours significative.

La séroprévalence HHV-8 chez les toxicomanes intra-veineux, les hémophiles, et les individus polytransfusés est faible (< 5 %), du même ordre de grandeur que chez les donneurs de sang. Ceci suggère que l’HHV-8 n’est pas un virus fréquemment transmissible par don du sang. Une transmission par voie sanguine a été démontrée, en particulier en Ouganda, mais l’importance de ce mode de contamination semble modeste [27, 31].

 

La transmission du virus peut survenir lors de transplantation d’organes. Plusieurs auteurs ont ainsi décrit des patients ayant développé un sarcome de Kaposi après transplantation rénale alors qu’ils étaient HHV-8 séronégatifs avant l’opération. Cependant, dans les pays endémiques, la plupart des patients transplantés ayant développé un sarcome de Kaposi étaient déjà infectés avant l’intervention [24-26].

Epidémiologie et modes de transmission virale dans les zones de forte endémie

Dans les zones de forte endémie, l’épidémiologie du virus et donc ses modes de transmissions sont différents [24-27]. En effet, la séroprévalence HHV-8 est souvent déjà élevée dans l’enfance et atteint des valeurs parfois proches des maxima avant la fin de la puberté. De plus, des cas de sarcome de Kaposi non associé au VIH ont été décrits chez de jeunes enfants d’Afrique centrale et en Papouasie Nouvelle Guinée.

La transmission du virus semble donc se faire, en grande partie avant la puberté, ce qui permet d’exclure les rapports sexuels comme facteur de risque d’acquisition du virus durant cette période. Plusieurs études épidémiologiques ont montré des cas familiaux de séropositivité HHV-8 et ont suggéré une transmission de la mère à l’enfant. En effet, dans une étude menée en Afrique du Sud, les enfants HHV-8 séropositifs ont plus souvent une mère elle-même HHV-8 séropositive alors que les enfants nés de mère séronégative sont tous séronégatifs. Dans plusieurs études, en Ouganda, au Cameroun, en Tanzanie et en Guyane française, la séroprévalence HHV-8 est faible (après l’élimination des anticorps maternels) chez les enfants de moins de deux ans et s’accroît ensuite rapidement jusqu’à l’âge adulte [32-36]. De plus, l’étude des corrélations familiales réalisée en Guyane française dans une population d’origine africaine montre, pour la séropositivité HHV-8 lytique, des dépendances fortement significatives mère-enfant et entre enfants, notamment lorsque la différence d’âge entre les enfants est de moins de cinq ans [33]. La situation est la même dans une région de forte endémie au Cameroun [36]. Par ailleurs, la transmission semble indépendante du titre des anticorps plasmatiques dirigés contre les antigènes lytiques de l’HHV-8. Ce dernier ne semble pas être un bon reflet de la charge virale infectieuse. La charge virale dans le lait est bien moindre que dans la salive. La transmission virale in utero , périnatale et par l’allaitement n’a pas été démontrée, mais doit être très rare si elle existe. Une hypothèse intéressante, mais à confirmer, suggère qu’en zone de forte endémie, la transmission de la mère à l’enfant serait en partie liée à l’utilisation par la mère de sa salive. Celle-ci serait appliquée par la mère sur les lésions cutanées de leurs enfants, au niveau des sites de piqûres par des arthropodes hématophages comme les moustiques [27]. Plusieurs études ont été réalisées chez des mères VIH séropositives et leurs enfants et suggèrent toutes une transmission de l’HHV-8 de la mère au jeune enfant et non une transmission de la mère au nouveau-né (la plupart des enfants sont en effet séronégatifs pour l’HHV-8 à deux ans). Le taux de transmission VIH de la mère à l’enfant semble plus important pour les mères co-infectées HHV-8/VIH que pour les mères uniquement infectées par le VIH.

 

Tous ces éléments vont à l’encontre d’une transmission virale au moment de l’accouchement, de la délivrance ou par l’allaitement maternel, et est plutôt en faveur d’une dissémination virale par des contacts proches et notamment salivaires (entre mère et enfant dans la petite enfance puis entre jeunes enfants) [33, 37]. En Ouganda et en Egypte, la séropositivité HHV-8 a été associée avec l’infection par le virus de l’hépatite B (HBV). Ceci suggère que les conditions de vie prédisposant les enfants à l’infection par HBV favorisent aussi la dissémination de l’HHV-8.

Concernant la primo-infection chez l’enfant, quelques cas de mononucléose infectieuse associés à l’HHV-8 ont été décrits chez des enfants à Taïwan. Enfin une étude prospective réalisée en Egypte rapporte que la primo-infection par l’HHV-8 serait associée à un rash cutané maculo-papulaire chez les enfants immuno-compétents.

La transmission hétérosexuelle semble également faible en zone de forte endémie HHV-8 [24-27, 33, 34, 36]. En effet, plusieurs études ont montré, en population générale, plutôt un effet plateau pour la séroprévalence HHV-8 entre quinze et trente-cinq ans, importante période d’activité sexuelle. Deux études sur les transmissions intra-familiales ont également mis en exergue l’absence de dépendance entre les statuts sérologiques HHV-8 des époux, en population générale [33, 36]. Une étude récente suggère que l’infection par l’herpèsvirus simplex de type 2 favoriserait la transmission de l’HHV-8. De plus, les quelques études menées dans des groupes hétérosexuels dits « à risque » n’ont montré que des associations faiblement significatives. Une des hypothèses parmi d’autres serait qu’une partie de la population soit résistante à l’infection. Ceci pourrait s’expliquer par l’existence d’une résistance génétique à l’infection par le virus. Des études d’épidémiologie génétique, en population générale endémique, sont en cours afin d’explorer cette hypothèse [38].

Au niveau épidémiologique, il reste cependant à expliquer comment l’HHV-8, virus probablement transmis par la salive et surtout très ancien dans la population humaine ne se soit pas d’avantage disséminé dans la population mondiale au cours du temps (comme c’est le cas par exemple, pour le virus d’Epstein-Barr) [27]. La persistance de façon restreinte dans de larges foyers d’endémie (Afrique intertropicale, bassin méditerranéen) est assez surprenante. Le rôle de co-facteurs, en particulier environnementaux et/ou génétiques, favorisant la réactivation de l’HHV-8 latent et donc une dissémination du virus dans la salive est fortement suspecté [27, 39].

Epidémiologie moléculaire

Les premières études concernant la variabilité génétique de l’HHV-8 ont été réalisées sur les deux petits fragments génomiques, décrits initialement lors de la découverte du virus (ORF 26, gène de capside et ORF 75, gène de tégument). Ces études, portant avant tout sur des prélèvements de SK, ont montré l’existence de trois différents sous-types viraux avec cependant une très faible variabilité entre eux (<3 %), limitant donc l’intérêt de l’étude de ces gènes [40, 41]. Actuellement, la majorité des travaux dans ce domaine porte sur le gène K1 dont la variabilité est beaucoup plus grande [42, 43]. Ce gène, de 870 nucléotides, est situé à l’extrémité gauche du virus et code une protéine, lytique, transmembranaire glycosylée, qui possède des similitudes avec les gènes de la famille des récepteurs des immunoglobulines. Cette protéine possède deux régions très variables nommées VR1 et VR2.

Cinq principaux sous-types moléculaires (A, B, C, D, E) ont été mis en évidence [42-49]. La diversité génétique entre ces sous-types est de l’ordre de 15-30 % au niveau des acides aminés. Ces sous-types ne semblent pas liés au type de maladie associée (SK, PEL, MCM, personne saine) mais dans une grande mesure à l’origine géographique des patients. Ainsi, les sous-types A et C concernent avant tout des populations originaires d’Europe du Sud et du bassin Méditerranéen et des émigrants de ces régions (Amérique du Nord, etc.). La quasi-totalité des patients ayants un sarcome de Kaposi classique (incluant le Maghreb et le Moyen-Orient) est donc infectée par les sous-types A et C, ainsi que les patients originaires de ces régions souffrant d’un SK épidémique [42-44]. Au contraire, les patients, ayants un SK endémique ou épidémique, et originaires d’Afrique Sub-Saharienne (c’est-à-dire la grande majorité des SK actuellement dans le monde) sont infectés par un virus de sous-type B (la plupart) ou de sous-type A5 (plus rarement) [42, 43, 45, 46]. Enfin, des sous-types plus rarement rencontrés sont ceux originaires des îles du Pacifique (Polynésie, Mélanésie,…) et du Japon (sous-type D dont il existe de nombreux variants) [42, 43, 47, 48] ou celui (sous-type E) rencontré dans certaines populations des Indiens des Amériques (Brézil, Guyane,…..) [43, 49]. La distribution de certains de ces génotypes semble refléter des mouvements anciens de populations infectées par ces virus. Cette faible variabilité génétique pourrait donc être utilisée comme un outil moléculaire pour mieux comprendre certaines de ces migrations historiques et préhistoriques [43, 48]. Ainsi, des travaux sont en cours, en particulier dans diffé- rentes populations Amerindiennes et dans différentes îles du Pacifique.

BIBLIOGRAPHIE [1] Chang Y., Cesarman E., Pessin MS., Lee F., Culpepper J., Knowles DM. et al. — Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma.

Science , 1994 , 266 , 1865-1869.

[2] Dourmishev L.A., Dourmishev A.L., Palmeri D., Schwartz R.A., Lukac D.M. — Molecular genetics of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8) epidemiology and pathogenesis. Microbiol. Mol. Biol. Rev. , 2003, 67, 175-212.

[3] Ganem D. — KSHV infection and the pathogenesis of Kaposi’s sarcoma.

Annu. Rev. Pathol. , 2006, 1 , 273-296.

[4] Schulz TF. — The pleiotropic effects of Kaposi’s sarcoma herpesvirus.

J. Pathol. , 2006, 208 , 187-198.

[5] Greene W., Kuhne K., Ye F., Chen J., Zhou F., Lei X,. et al. — Molecular biology of KSHV in relation to AIDS-associated oncogenesis.

Cancer Treat. Res., 2007, 133 , 69-127.

[6] Coscoy L. — Immune evasion by Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus.

Nat. Rev. Immu- nol. , 2007, 7, 391-401.

[7] Lacoste V., Mauclère P., Dubreuil G., Lewis J., Georges-Courbot MC., Gessain A. — KSHV-like herpesviruses in chimps and gorillas. Nature, 2000, 407 , 151-152.

[8] Lacoste V., Mauclère P., Dubreuil G., Lewis J., Georges-Courbot MC., Gessain A. — A novel gamma 2-herpesvirus of the Rhadinovirus 2 lineage in chimpanzees. Genome Res , 2001, 11 , 1511-1519.

[9] Duprez R., Boulanger E., Roman Y., Gessain A. — Novel gamma-2-herpesvirus of the Rhadinovirus 2 lineage in gibbons. Emerg Infect Dis. 2004, 10, 899-902.

[10] Bubman D., Cesarman E. — Pathogenesis of Kaposi’s sarcoma.

Hematol. Oncol. Clin. North

Am., 2003, 17, 717-745.

[11] Gessain A., Duprez R. — Spindle cells and their role in Kaposi’s sarcoma.

Int. J. Biochem.

 

Cell Biol., 2005 , 37 , 2457-2465.

[12] Camcioglu Y., Picard C., Lacoste V., Dupuis S., Akçakaya N., Cokura H. et al. —

HHV-8-associated Kaposi sarcoma in a child with IFNgammaR1 deficiency.

J. Pediatr., 2004, 144, 519-523.

[13] Hbid O., Belloul L., Fajali N., Ismaili N., Duprez R., Tanguy M. et al. – Kaposi’s sarcoma in Morocco : a pathological study with immunostaining for human herpesvirus-8 LNA-1.

Pathology, 2005, 37 , 288-295.

[14] Barozzi P., Potenza L., Riva G., Vallerini D., Quadrelli C., Bosco R. et al . — B cells and herpesviruses : a model of lymphoproliferation.

Autoimmun Rev. , 2007, 7, 132-136.

[15] Du M.Q., Bacon C.M., Isaacson P.G. — Kaposi sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus 8 and lymphoproliferative disorders. J. Clin. Pathol. , 2007, 60, 1350-1357.

[16] Chen Y.B., Rahemtullah A., Hochberg E. — Primary effusion lymphoma.

Oncologist., 2007, 12, 569-576.

[17] Gessain A., Brière J., Angelin-Duclos C., Valensi F., Béral HM., Davi F. et al . —

Human. herpes virus 8 (Kaposi’s sarcoma herpes virus) and malignant lymphoproliferations in France : a molecular study of 250 cases including two AIDS-associated body cavity based lymphomas . Leukemia , 1997, 11, 266-272.

[18] Boulanger E., Hermine O., Fermand JP., Radford-Weiss I., Brousse N., Meignin V. et al.

— Human herpesvirus 8 (HHV-8)-associated peritoneal primary effusion lymphoma (PEL) in two HIV-negative elderly patients . Am. J. Hematol., 2004, 76 , 88-91.

[19] Boulanger E., Duprez R., Delabesse E., Gabarre J., Macintyre E., Gessain A. — Mono/oligoclonal pattern of Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus (KSHV/HHV-8) episomes in primary effusion lymphoma cells. Int. J. Cancer , 2005, 115, 511-518.

[20] Parravicini C., Corbellino M., Paulli M., Magrini U., Lazzarino M., Moore PS. et al .

— Expression of a virus-derived cytokine, KSHV vIL-6, in HIV-seronegative Castleman’s disease. Am. J. Pathol., 1997, 151, 1517-1522.

[21] Judde J.G., Lacoste V., Brière J., Kassa-Kelembho E., Clyti E., Couppié P . et al.

Monoclonality or oligoclonality of human herpesvirus 8 terminal repeat sequences in, Kaposi’s sarcoma and other diseases. J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 729-736.

[22] Duprez R., Lacoste V., Brière J., Couppié P., Frances C., Sainte-Marie D. et al.

Evidence for a multiclonal origin of multicentric advanced lesions of Kaposi sarcoma . J. Natl.

Cancer Inst. 2007, 99 , 1086-1094.

[23] Martin J.N., Amad Z., Cossen C., Lam PK., Kedes D.H., Page-Shafer K.A. et al . — Use of epidemiologically well-defined subjects and existing immunofluorescence assays to calibrate a new enzyme immunoassay for human herpesvirus 8 antibodies. J. Clin. Microbiol. , 2000, 38, 696-701.

[24] Dukers N.H., Rezza G. — Human herpesvirus 8 epidemiology : what we do and do not know.

AIDS , 2003, 17 , 1717-30.

[25] Martin J.N. — Diagnosis and epidemiology of human herpesvirus 8 infection.

Semin.

 

Hematol , 2003, 40 , 133-142.

[26] Pica F., Volpi A. — Transmission of human herpesvirus 8 : an update.

Curr. Opin. Infect. Dis ., 2007, 20 , 152-156.

[27] Bagni R., Whity D. — Why is Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus not ubiquitous in the human population ? Future virology, 2007, 2 , 243-246.

[28] Martin J.N., Osmond D.H. — Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus and sexual transmission of cancer risk. Curr. Opin. Oncol., 1999, 11 , 508-515.

[29] Martin J.N., Ganem D.E., Osmond D.H., Page-Shafer K.A., Macrae D., Kedes D.H. — Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection. N. Engl. J. Med., 1998, 338 , 948-954.

[30] Martin J.N., Osmond D.H. — Invited commentary : determining specific sexual practices associated with human herpesvirus 8 transmission. Am. J. Epidemiol., 2000, 151, 225-229.

[31] Mbulaiteye S.M., Biggar R.J., Bakaki P.M., Pfeiffer R.M., Whitby D., Owor A.M. et al.

Human herpesvirus 8 infection and transfusion history in children with sickle-cell disease in

Uganda.

J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 1330-1335.

[32] Gessain A., Mauclère P., Van Beveren M., Plancoulaine S., Ayouba A., Essame-Oyono J.L. et al. — Human herpesvirus 8 primary infection occurs during childhood in Cameroon,

Central Africa.

Int. J. Cancer, 1999, 81, 189-192.

[33] Plancoulaine S., Abel L., Van Beveren M., Trégouët D.A., Joubert M., Tortevoye P. et al. — Human herpesvirus 8 transmission from mother to child and between siblings in an endemic population.

Lancet, 2000, 356, 1062-1065.

[34] Mbulaiteye S.M., Pfeiffer R.M., Whitby D., Brubaker G.R., Shao J., Biggar R.J. — Human herpesvirus 8 infection within families in rural Tanzania. J. Infect. Dis., 2003, 187 , 1780-1785.

[35] De-Thé G., Bestetti G., Van Beveren M., Gessain A. — Prevalence of human herpesvirus 8 infection before the acquired immunodeficiency disease syndrome-related epidemic of Kaposi’s sarcoma in East Africa. J. Natl. Cancer Inst., 1999, 91 , 1888-1889.

[36] Plancoulaine S., Abel L., Trégouët D., Duprez R., Van Beveren M., Tortevoye P. et al.

— Respective roles of serological status and blood specific antihuman herpesvirus 8 antibody levels in human herpesvirus 8 intrafamilial transmission in a highly endemic area. Cancer Res., 2004, 64, 8782-8787.

[37] Mbulaiteye S., Marshall V., Bagni RK., Wang CD., Mbisa G., Bakaki PM. et al.

Molecular evidence for mother-to-child transmission of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus in Uganda and K1 gene evolution within the host. J. Infect. Dis., 2006, 193, 1250-1257.

[38] Plancoulaine S., Gessain A., Van Beveren M., Tortevoye P., Abel. — Evidence for a recessive major gene predisposing to human herpesvirus 8 (HHV-8) infection in a population in which HHV-8 is endemic. J. Infect. Dis., 2003, 187, 1944-1950.

[39] Whitby D., Marshall V.A., Bagni R.K., Miley W.J., McCloud T.G., Hines-Boykin R. et al . — Reactivation of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus by natural products from

Kaposi’s sarcoma endemic regions.

Int. J. Cancer, 2007, 120, 321-328.

[40] Zong J.C., Metroka C., Reitz M.S., Nicholas J., Hayward G.S. — Strain variability among Kaposi sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) genomes : evidence that a large cohort of United States AIDS patients may have been infected by a single common isolate. J. Virol., 1997, 71, 2505-2511.

[41] Zong J.C., Arav-Boger R., Alcendor D.J., Hayward G.S. — Reflections on the interpretation of heterogeneity and strain differences based on very limited PCR sequence data from Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus genomes . J. Clin. Virol., 2007, 40, 1-8.

[42] Zong J.C., Ciufo D.M., Alcendor D.J., Wan X., Nicholas J., Browing P.J. et al . —

High-level variability in the ORF-K1 membrane protein gene at the left end of the Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus genome defines four major virus subtypes and multiple variants or clades in different human populations. J. Virol., 1999, 73, 4156-41570.

[43] Hayward G.S., Zong J.C. — Modern evolutionary history of the human KSHV genome.

Curr. Top Microbiol. Immunol., 2007, 312 1-42.

[44] Duprez R., Hbid O., Afonso P., Quach H., Belloul L., Fajali N. et al. — Molecular epidemiology of the HHV-8 K1 gene from Moroccan patients with Kaposi’s sarcoma.

Virology, 2006, 353 , 121-132.

[45] Lacoste V., Judde JG., Brière J., Tulliez M., Garin B., Kassa-Kelembho E. et al.

Molecular epidemiology of human herpesvirus 8 in africa : both B and A5 K1 genotypes, as well as the M and P genotypes of K14.1/K15 loci, are frequent and widespread. Virology , 2000, 278 , 60-74.

[46] Kajumbula H., Wallace R.G., Zong JC., Hokello J., Sussman N., Simms S. et al.

Ugandan Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus phylogeny : evidence for cross-ethnic transmission of viral subtypes. Intervirology, 2006 , 49, 133-143.

[47] Duprez R., Cassar O., Hbid O., Rougier Y., Morisse L., Bassot S. et al. — Cutaneous disseminated endemic Kaposi’s sarcoma in a Polynesian man infected with a new divergent human herpesvirus 8 subtype D. J. Clin. Virol. , 2006, 37 , 222-226.

[48] Cassar O., Afonso P.V., Bassot S., Plancoulaine S., Duprez R., Capuano C. et al. —

Novel human herpesvirus 8 subtype D strains in Vanuatu, Melanesia.

Emerg. Infect. Dis., 2007, 13 , 1745-1748.

[49] Kazanji M., Dussart P., Duprez R., Tortevoye P., Pouliquen J.F., Vandekerkhove J. et al . — Serological and molecular evidence that human herpesvirus 8 is endemic among

Amerindians in French Guiana.

J. Infect. Dis., 2005, 192, 1525-1529.

 

DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Le HHV-8 pose-t-il des problèmes de transfusion en Afrique ?

L’Afrique est le continent le plus endémique pour l’HHV-8. Les niveaux de séroprévalence atteignent en effet plus de 50 % chez les adultes vivants en Afrique de l’Est et en Afrique Centrale. Malgré cela, très peu d’études ont été réalisées sur le risque d’acquisition de l’HHV-8 par transfusion sanguine en Afrique. Cependant dans un travail portant sur des enfants drépanocytaires en Ouganda, la transfusion sanguine est associée à un faible risque de transmission de l’HHV-8. Ce risque y est en effet globalement équivalent à un an de risque cumulatif d’infection à partir de sources communautaires (transmission entre enfants,…).

 

M. Pierre DELAVEAU

Le mot ‘‘ clonalité ’’ n’apparaît pas comme bien choisi par référence à d’autres termes de même série linguistique tels que normalité, stabilité, etc. Une définition pour ce nouveau terme est demandée.

Dans le cadre de la biologie cellulaire, un clone est un ensemble de cellules dérivées d’une seule cellule initiale. Une tumeur se développant à partir d’un groupe de cellules est dite polyclonale. Elle est oligoclonale si elle se développe à partir de quelques cellules et elle est dite monoclonale si elle se développe à partir d’une seule cellule. Les tumeurs malignes sont en règle monoclonales. Bien que certaines tumeurs bénignes, ou même certaines lésions non-tumorales soient également monoclonales, la monoclonalité peut-être un critère de malignité en particulier dans les tumeurs lymphoïdes. Différentes techniques de biologie moléculaire sont utilisées pour montrer la clonalité d’une population cellulaire.

Il s’agit, pour les populations lymphoïdes, de l’étude du remaniement du gène de la chaîne lourde des immunoglobulines, ou du gène du récepteur T. Pour des tumeurs d’autre origine, l’étude par exemple du profil d’inactivation du chromosome X peut être utilisée. Dans le cadre des tumeurs associées à des virus, l’étude de la clonalité virale est très utile pour montrer un lien de causalité entre un virus et une tumeur associée. Ainsi, il existe une intégration monoclonale d’un ou de plusieurs provirus HTLV-1 dans l’ADN des cellules tumorales de la leucémie T de l’adulte associée. En ce qui concerne les pathologies tumorales liées à des virus herpès, l’étude des épisomes de l’EBV ou HHV-8 est utilisée comme cela est décrit dans l’article.

M. Guy BLAUDIN de THÉ

Pourriez-vous commenter le fait qu’il n’y ait pas d’activation virale lors du développement tumoral ?

Dans le sarcome de Kaposi associé à l’HHV-8, les gènes de latence (LANA,…) sont exprimés dans la majorité des cellules tumorales. Cependant, il existe toujours un faible contingent de cellules tumorales qui expriment des antigènes viraux lytiques (vGPCR,..).

La présence d’une telle réplication virale à bas bruit dans une tumeur viro-induite, associée au fait qu’une étude clinique a montré qu’un traitement par le Ganciclovir réduisait le risque de développer un sarcome de Kaposi, suggère un rôle non négligeable du produit des gènes lytiques dans la pathogenèse du sarcome de Kaposi.

M. Jean-Yves LE GALL

Le virus s’intègre-t-il dans l’ADN nucléaire de cellules infectées ?

Dans les pathologies tumorales associées à l’HHV-8, le génome viral est sous forme épisomal, c’est-à-dire circulaire non intégré. Il n’y a pas, sauf cas exceptionnel, d’inté- gration des virus herpès (EBV, HHV-8) dans les cellules cancéreuses. Cela est donc très différent, par exemple, des leucémies associées à l’onco-rétrovirus HTLV-1 où le provirus est intégré dans l’ADN des cellules tumorales infectées.

 

M. Jacques ROUËSSÉ

Quel est l’impact de la thérapeutique anti-VIH dans le traitement des malades de Kaposi, dans les malades porteur de SIDA ?

La mise en place dans les pays occidentaux des thérapeutiques antirétrovirales (trithérapie, multi-thérapies,..), chez les patients immunodéprimés, infectés par le VIH, a permis de réduire de façon majeure la prévalence du sarcome de Kaposi dans cette population. En effet, la majorité des sarcomes de Kaposi survenant chez les patients VIH répond particulièrement bien au rétablissement de l’immunité lors de ce type de traitement.

M. Jean-Daniel SRAËR

Initialement le traitement des sarcomes de kaposi par des anticancéreux (bléomycine) était une catastrophe. Il a été considéré que le sarcome de kaposi chez le transplanté rénal est la manifestation d’une immunosuppression. trop importante, la simple diminution du traitement entraînant la disparition des lésions. Est-ce exact ?

Le développement d’un sarcome de Kaposi après une transplantation est lié à une réactivation de l’HHV-8 secondaire à l’immunodépression thérapeutique. Dans la grande majorité des cas, le receveur était déjà infecté avant la greffe, beaucoup plus rarement l’acquisition de l’infection HHV-8 se fait lors de la greffe. De plus, il est vrai que la diminution du traitement immunosuppresseur permet souvent une amélioration importante des lésions.

 

* Unité d’Épidémiologie et Physiopathologie des Virus Oncogènes, URA CNRS 3015, Département de Virologie, Bâtiment Lwoff, Institut Pasteur, 28 rue du Dr. Roux, 75724 Paris Cédex 15, France. Courriel : agessain@pasteur.fr Tirés à part : Docteur Antoine Gessain, même adresse Article reçu le 29.02.08, accepté le 30.06.08

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 6, 1189-1206, séance du 24 juin 2008