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Séance du 3 janvier 2012

L’évaluation des nouveaux dispositifs médicaux implantables

MOTS-CLÉS : dépenses de santé. essais cliniques contrôlés comme sujet. expérimentation animale. implantation de prothèse. in vitro
Evaluation of new implantable medical devices
KEY-WORDS : animal experimentation. controlled clinical trials as topic. health expenditures. in vitro. prothesis implantation

Daniel Loisance *

Résumé

Les progrès de la technologie médicale font qu’apparaissent de plus en plus de dispositifs innovants censés améliorer la prise en charge des malades, permettre un meilleur résultat un moindre coût en terme de douleur et d’invalidité temporaire, au prix d’un risque de dysfonction plus faible. Les dispositifs médicaux implantables font l’objet de procédures d’évaluation rigoureuse avant de recevoir une autorisation de mise sur le marché. Depuis les années 80, dans tous les pays du Monde, sous la pression des politiques et de la société, une procédure, la « nouvelle approche », s’est progressivement imposée, qui codifie très précisé- ment les différentes étapes de l’évaluation, in vitro, chez l’animal et en clinique pour permettre la mise sur le marché et l’attribution d’un prix de remboursement. Chacune de ces étapes, chacun des tests requis connaît des limites, mais au final, le système apparaît efficace, le nombre d’accidents étant particulièrement réduit, eu égard au nombre d’utilisation des dispositifs. L’ensemble de la procédure intervient dans un contexte de croissance très rapide des dépenses de soins. Le compromis entre une rigueur excessive qui retarderait inutilement la mise sur le marché d’un dispositif et un laxisme coupable qui exposerait à de graves déconvenues semble avoir été, du moins pour l’instant, trouvé. La démarche doit tenir compte du contexte actuel de croissance rapide des dépenses de soins.

Summary

Complex administrative procedures have gradually been established for the evaluation of implantable medical devices, resulting in improved patient safety. These procedures include in vitro testing, animal experimentation, clinical premarketing studies, and post-market surveillance. Further improvements are needed, however, including more independent experts and clinical studies, while ensuring that the approval process is neither to slow nor too hasty.

INTRODUCTION

Chaque jour apparaissent de nouveaux dispositifs médicaux implantables qui viennent remplacer des dispositifs plus anciens ou permettre de nouveaux traitements :

parmi eux les nouvelles valves portées sur des stents, qui viennent concurrencer les interventions chirurgicales de remplacement des valves cardiaques, puisqu’elles peuvent être implantées sans anesthésie générale, par une simple ponction des artères fémorales, ou de nouveaux dispositifs lourds comme les cœurs artificiels qui viennent compléter la panoplie des systèmes d’assistance circulatoire ou de remplacement cardiaque pour la prise en charge des patients présentant une insuffisance cardiaque avancée.

La pression des malades est très forte pour que ces nouveaux dispositifs soient rapidement autorisés et disponibles en clinique humaine. Tous les malades sont dans l’attente de nouveaux dispositifs qui permettront d’éviter une intervention chirurgicale lourde (les nouvelles valves percutanées) ou pallieront aux insuffisances des moyens actuellement disponibles (les ventricules artificiels). La pression de l’industrie est également très forte puisque chaque nouveau dispositif signifie l’ouverture d’un nouveau marché ou l’occasion d’une très forte augmentation des profits.

L’innovation technologique est même pour de nombreuses industries, et pas seulement les industries du biomédical, une condition indispensable à leur survie [1]. Ces pressions font que les règles établies progressivement depuis près de trente ans pour autoriser l’accès aux malades de nouvelles prothèses implantables sont parfois remises en question. Ces règles ont pour but d’apprécier non seulement l’efficacité des nouveaux produits et les risques inhérents à leur utilisation chez l’homme, mais aussi le bénéfice ajouté par rapport aux techniques déjà admises, et le bénéfice ajouté en terme de santé publique. Cette tendance est d’autant plus surprenante que les problèmes récents rencontrés avec quelques médicaments et leur impact sur la population devraient rendre les autorités compétentes plus prudentes et plus rigoureuses encore.

L’un des arguments les plus souvent avancés pour accélérer l’application clinique rapide d’innovations technologiques est le fait que celles-ci par leur efficacité remplissent un besoin non satisfait à ce jour et que le risque d’accident lié à leur utilisation est peut être très inférieur à la mortalité d’un traitement conventionnel moins innovant. Les valves per-cutanées permettraient aux patients porteurs de rétrécissement aortiques trop âgés ou trop fragiles pour être opérés une solution efficace. Les cœurs artificiels permettraient une vie normale, de bonne qualité, de longue durée, chez les patients qui ne peuvent être transplantés ou qui ne peuvent bénéficier des techniques actuelles d’assistance mécanique. Pour accélérer la mise sur le marché de ces dispositifs innovants et attendus, ou pour ne pas retarder à l’excès l’autorisation, il est souvent dit, en Europe, que les procédures d’évaluation des dispositifs au stade pré clinique ne permettent pas de prévoir le comportement réel des innovations en clinique humaine et qu’il convient, dans des conditions certes encadrées, de procéder rapidement à des études cliniques chez l’homme (« first in man implant » et « pivotal studies »). Le problème est vu différemment aux Etats Unis : au mois d’août dernier, la FDA a annoncé la révision des règles de la mise sur le marché, avec une demande de plus de rigueur encore dans les procédures [2]. Cette démarche de renforcement de la régulation est probablement justifiée par un nouveau scandale : une prothèse de hanche récemment autorisée, car « identique » à d’autres prothèses ayant fait la preuve clinique de son efficacité et de l’absence de complication (procédure 510 k) s’est avérée responsable d’un taux d’échec de près de 50 % dès cinq ans de recul, et a dû être rappelée récemment. Plus de 100 000 malades sont concernés !

Les procédures d’autorisation sont ainsi en cause, pour des raisons différentes, des deux côtés de l’Atlantique. Il nous semble donc pertinent de procéder à une analyse critique des procédures actuellement utilisées pour autoriser la mise sur le marché de nouveaux dispositifs. Des propositions peuvent découler de cette analyse critique, qui devraient concilier l’urgence de l’autorisation de mise sur le marché, la sécurité des dispositifs et les règles éthiques.

La mise en place d’environnement administratif complexe

La date charnière dans les procédures d’autorisation de mise sur le marché de nouvelles technologies médicales est intervenue dans les années quatre-vingts [3].

Avant cette date, le médecin ou le chirurgien pouvait utiliser n’importe quel produit, pratiquer n’importe quelle nouvelle intervention sous sa seule responsabilité. Les règles de l’éthique médicale n’étaient pas encore établies et dans la pratique, le malade n’était pas toujours informé de ce qui allait être fait. Certes, cette période a permis les grandes premières : les premières interventions de chirurgie cardiaque, les premières greffes cardiaques, les premières implantations de valves ou de cœur artificiels. Il faut être reconnaissant à quelques personnalités d’avoir su braver les tabous et les interdits, d’avoir même risqué la « honte réservée à ceux qui oseraient toucher au cœur » comme avait pu le dire un grand chirurgien viennois. Le chirurgien était face à sa seule conscience pour faire ou s’abstenir. Les règles éthiques imposées aujourd’hui n’existaient pas encore, les familles de malades étaient peu revendicatrices, les procédures judiciaires exceptionnelles.

 

Dans les années quatre-vingts, plusieurs problèmes sont apparus, les uns fortement médiatisés, les autres connus des seuls experts du domaine. L’affaire la plus spectaculaire a été probablement le problème d’une nouvelle valve cardiaque à disque (la valve Bjork Shiley convexo-concave [4], censée être supérieure à un modèle précé- dent qui avait fait ses preuves, mais qui s’est avérée comporter un risque élevé de fracture du système de contention du disque, responsable du décès brutal du patient.

Cette affaire a non seulement entraîné la disparition du fabriquant mais surtout la prise de conscience de la nécessité d’une évaluation rigoureuse de tout nouveau produit avant sa mise sur le marché.

De nouvelles dispositions ont été prises aussi bien aux Etats Unis qu’en Europe pour garantir la sécurité des malades : c’est ce que l’on appelle la « nouvelle approche » [3]. Ces directives s’appliquent à tous les pays participants l’AELE (Association Européenne de Libre Echange). Dans le domaine médical, ces directives se sont progressivement complétées (Directive 90-385, Directive 93-42 et plus récemment Directive 2007-47), souvent en raison de l’émergence du grand principe de précaution ou de la survenue de quelques grands scandales comme celui du sang contaminé. Le comportement du dispositif dans des études pré-cliniques mais aussi celui des fabricants a été codifié, ces derniers devant satisfaire aux règles imposées pour la bonne gestion des procédures industrielles (ISO 13845).

La répartition des responsabilités de tous les acteurs a été codifiée. Il est trois acteurs essentiels : le fabricant, les organismes notifiés et l’autorité compétente (Figure 1).

Le fabricant est à l’origine de la demande. Il choisit la classe du dispositif médical en fonction de ses caractéristiques et de l’usage qui en sera fait. Il prépare le dossier en respectant rigoureusement les règles édictées pour chaque classe de dispositif, décrivant le concept, les procédures de fabrication, les résultats de tous les tests pratiqués et …finalement le projet de notice d’utilisation. L’ « organisme notifié » examine et évalue le dossier présenté, veillant à ce qu’il soit conforme à la procédure, effectue ou fait effectuer les contrôles et les essais nécessaires et finalement délivre le certificat d’examen CE. Enfin, l’autorité compétente a pour mission de faire appliquer la réglementation européenne et de la faire évoluer.

Parallèlement des agences sont apparues dans les différents pays de la Communauté Européenne et au sein de la Communauté elle-même, des agences dont le domaine de compétence allait de la transfusion ( Agence du Sang ) à la greffe d’organe ( Agence de la Biomédecine ) en passant par la veille sanitaire ( Institut de Veille Sanitaire ) , le médicament et le dispositif médical quel qu’il soit (

AFSSAPS ). Cette dernière agence est en charge, en plus de l’évaluation du rapport bénéfice/risque des produits de santé d’une mission de police sanitaire : elle peut prendre en son nom des décisions publiées dans le Journal Officiel sans passer par la signature du Ministre de la Santé : par exemple des décisions de suspension ou de restriction d’utilisation.

Parallèlement des standards ont été définis au décours de nombreuses réunions de spécialistes et d’industriels, à l’échelon européen et mondial, aboutissant à des règles strictes dans les méthodes d’évaluation in vitro , puis chez l’animal et enfin chez

Fig. 1. — Organigramme des divers intervenants dans un dossier d’approbation CE .(d’après Audry et Guislain (4) .

l’homme. Les procédures d’autorisation de mise sur le marché ont été précisées, comprenant la définition de la responsabilité de chaque partenaire, le fabricant, les structures d’évaluation autorisées (les « organismes notifiés »), et les autorités compétentes, qui in fine sont les gardiens des règles qu’elles ont établies. Un produit autorisé dans un pays de la Communauté Européenne est alors autorisé à la mise sur le marché dans tous les pays de la Communauté.

Le contexte réglementaire est ainsi progressivement devenu complexe, particulièrement complexe aux États-Unis, moins contraignant en Europe. Une nuance : aux Etats-Unis, un dispositif médical implantable peut être approuvé par deux procé- dures : l’une rapide, la procédure 510 k, en vigueur depuis près de trente an, dans laquelle il suffit de montrer que le nouveau produit est équivalent à des produits utilisés, et la procédure de PMA (Pre Market Approval) qui impose des études cliniques, procédure plus longue et .. plus coûteuse. Ceci explique que la très grande majorité des nouveaux dispositifs a été évaluée chez l’homme en Europe. L’industrie américaine n’a en effet pas tardé à réaliser que le délai de mise sur le marché d’une nouvelle valve était beaucoup plus court en Europe qu’aux États-Unis, permettant de commencer plus tôt une exploitation commerciale, quitte à ce que le produit soit refusé quelques années plus tard par les autorités américaines ! La dernière directive européenne tend à gommer ces différences puisqu’elle rend indispensable des données cliniques.

Il est bien évident que le destin de tel ou tel dispositif va être fonction de la décision du fabricant (un dispositif d’assistance circulatoire a été rapidement approuvé car l’objectif clinique avait été présenté d’une manière peu ambitieuse) ; du choix de

Fig. 2. — Les différentes étapes du marquage Conformité Européenne (CE) d’un nouveau dispositif médical implantable (d’après AFSSAPS) .

l’organisme notifié (il est des organismes particulièrement efficaces dans la constitution des dossiers) ; du contexte dans lequel évolue l’autorité compétente (d’autant plus vigilante qu’un problème a récemment averti l’opinion des difficultés de l’autorisation de la mise sur le marché). Les variations d’un pays à l’autre au sein de l’Europe sont en théorie très faibles puisqu’une directive européenne (Directive 90/385/CEE du 20 juin 1990, J.O.L189 du 20.07.1990 p0017-0036) a imposé l’harmonisation des procédures au sein de la Communauté Européenne mais chacun sait qu’il est des pays où la voie vers l’approbation CE est une ‘‘ autoroute ’’ alors que dans d’autres pays les ‘‘ encombrements ’’ de tout type ralentissent le processus !

Le parcours conduisant au marquage CE achevé, une seconde étape doit être franchie : celle de l’établissement du prix de remboursement et de l’inscription sur la liste des produits pris en charge. Il convient de démontrer que le nouveau dispositif présente un bénéfice supérieur aux produits qu’il remplace. Cette démarche est souvent faite en parallèle avec la précédente.

 

L’évaluation in vitro

Les règles pour l’évaluation in vitro avant toute utilisation en clinique humaine s’appliquent à tous les produits médicaux implantables. Ceux-ci sont répartis en trois différentes classes selon leur complexité et le risque qu’ils font courir lors de leur utilisation. Les dispositifs médicaux implantables sont réunis dans la classe des dispositifs soumis aux règles les plus nombreuses et les plus précises. Ainsi, les valves cardiaques (classe III) utilisées par les chirurgiens doivent satisfaire aux règles générales de tout dispositif médical (Directive 2007-47 aujourd’hui) mais aussi aux règles spécifiques aux valves (ISO 5840). Les Etats-Unis édictaient à la même époque les premières directives concernant les différents dispositifs médicaux (FDA Heart Valve Guidance 1992, révisée en 1995 puis en 2004). Les nouvelles valves implantables par voie percutanées doivent suivre en plus des règles précédentes les règles imposées aux stents (ISO 10993, ISO25539…). Les règles précisent les tests qui doivent être réalisés par le fabricant ou des laboratoires indépendants commis par l’ « organisme notifié ». Ils couvrent tous les aspects du produit, à tous les stades de la fabrication, allant même jusqu’à préciser les règles de l’étiquetage et de la notice d’utilisation. A priori, il est ainsi possible ce caractériser les performances de tout produit, de prédire son comportement et le mode de dysfonction après implantation chez l’homme. Ces tests peuvent être relativement simples comme ceux analysant la résistance à la rupture ou les performances mécaniques ; d’autres sont très complexes comme ceux faisant appel à l’analyse des éléments finis, ou les techniques de vélocimétrie doppler ou laser qui permettent d’évaluer les profils d’écoulement ou les simulations sur ordinateur.

La grosse difficulté provient du fait que pris isolément aucun des tests ne permet de conclusion formelle, que chaque test connait des limites, que le choix du test (on ne trouve que ce que l’on cherche !) influe sur le résultat. Tous ces tests sont toujours faits dans des conditions très contrôlées, en fait très différentes des conditions dans lesquelles évoluera le dispositif après son implantation chez l’homme. Or il est indispensable de procéder à l’évaluation dans des conditions non contrôlées, pour pouvoir mettre en évidence des complications auxquelles on n’avait même pas pensé : la plus petite différence initiale peut dans un système complexe avoir les conséquences les plus inattendus et malgré les progrès considérables fait en informatique, la modélisation parfaite des écoulements complexes est très largement au dessus des possibilités offertes par l’informatique la plus moderne [5].

Autre remarque enfin : l’évaluation des performances mécaniques d’une valve sur un circuit in vitro (Figure 3) donne des résultats différents selon les modalités de fonctionnement du circuit d’essai lui-même, la nature des fluides utilisés lors du test.

Les tests les plus sophistiqués comme ceux reposant sur l’analyse des éléments finis (FEA) (Figure 4 et 5), qui permettent d’analyser la distribution des stress sur une surface ou les tests de vélocimétries sur banc in vitro utilisant des particules (PIV) (Figure 6) qui permettent d’étudier les conditions d’écoulement dans une prothèse peuvent permettre des résultats différents selon les caractéristiques des paramètres

Fig. 3. — Ban d’essai d’une prothèse valvulaire cardiaque in vitro entrés dans l’ordinateur. Un test que l’on penserait décisif, comme le test de fatigue auquel sont soumis tous les dispositifs médicaux notamment les valves et les ventricules ne renseigne en fait pas sur la durabilité réelle du produit après implantation chez l’homme mais sur le mode de la défaillance. Parfois des surprises interviennent: une prothèse valvulaire cardiaque, qui avait passé avec succès tous les tests et obtenu le marquage CE a commencé sa vie en clinique humaine en Europe.

Elle fait l’objet de nouvelles études aux États-Unis, dans le cadre d’une nouvelle demande d’agrément dans ce pays. Un effet de cavitation à la surface du disque est alors mis en évidence et la valve se voit refusée.

La conséquence des limites, que connaisse chaque test, font qu’il est très difficile d’éviter des surprises lors de l’utilisation des dispositifs en clinique humaine. Un bon exemple : la simulation sur ordinateur avait montré des conditions d’écoulement parfaites dans le ventricule artificiel Novacor, médiocres dans le ventricule Heartmate I. Curieusement, ce dernier ventricule a montré en clinique humaine un risque thrombo-embolique significativement plus faible par rapport au premier ! Globalement cependant, on peut dire que les tests ont permis d’éviter les grandes catastro-

Fig. 4. — Technique d’analyse des éléments finits, qui permet d’évaluer la distribution du stress sur les différents segments d’une bio prothèse phes observées en clinique humaine dans la période antérieure à 1980, à quelque exceptions près, comme le problème récent des prothèses de hanche, surtout de décourager les petites entreprises qui, motivées par la perspective de profits considérables, pouvaient sur un coin de table fabriquer une nouvelle prothèse valvulaire à peu de frais. Les tests in vitro ont un dernier grand intérêt : ils permettent de comprendre une complication observée lors de l’utilisation chez l’homme. Une prothèse valvulaire cardiaque est autorisée en Europe. La surveillance met en évidence un risque d’accidents thrombotique supérieur aux normes établies. Les études in vitro sont reprises qui révèlent des conditions d’écoulement au niveau du mécanisme de pivot peu optimales, expliquant le risque observé en clinique humaine. Cette observation n’avait pas été faite lors de la constitution du dossier.

Une complication inattendue a été comprise, à posteriori.

L’évaluation in vivo

La réalisation d’une expérimentation animale est considérée comme l’étape importante de l’évaluation de tout nouveau dispositif implantable, avant son utilisation chez l’homme. Elle fait en principe, partie intégrante de tout dossier de demande d’autorisation. Dans les faits, la situation doit être nuancée et l’AFSSAPS met un + ou un — dans la nécessité de telles études dans l’organigramme du parcours du dispositif avant son autorisation (Figure 1).

Les tests à réaliser in vivo sont ont été précisés dans des guidelines spécifiques (HV Guidance 1994 modif 4,1, ISO 5840 revised 2005). Toutes les informations doivent être renseignées : les examens faits pendant la survie de l’animal et les examens anatomo-pathologiques. L’expérimentation peut être conduite sur diffé- rents types de modèles animaux, du rat au veau. Le modèle idéal en pathologie cardio-vasculaire est le primate, mais son utilisation dans les pays occidentaux se heurte à de nombreux problèmes, des problèmes de coût et d’éthique notamment.

La seule plainte enregistrée au décours de la transplantation d’un cœur de babouin chez une petite malade « Baby Fae » en Califormie provenait de groupes de défense des espèces animales en danger ! Apparemment ces groupes étaient plus concernés par l’intégrité du donneur que par la dignité du receveur [6]. Ces modèles presque parfaits restent cependant utilisés au Moyen Orient et en Extrême Orient, autorisant une recherche qui ne peut plus se faire en Occident.

Les conditions de cette évaluation animale sont aujourd’hui très encadrées et tout laboratoire est tenu de respecter les règles de bonne pratique (GLP, 21 CFR part 58) ainsi que, depuis peu, les règles de l’éthique édictées pour l’expérimentation animale.

Par voie de conséquence, cette expérimentation est coûteuse et longue.

La grosse difficulté est qu’il n’est pas de modèle animal validé de façon incontestée pour l’évaluation de tel ou tel dispositif médical, pour l’étude de tel ou tel problème posé par le dispositif médical. De plus, il y a peu de points communs entre un animal sain et un homme malade : il y a peu de points communs entre un anneau aortique sain, globalement rond et un anneau aortique d’un patient porteur d’un rétrécissement aortique calcifié, souvent très déformé par la maladie. Pire, il est des situations où aucun modèle animal n’est disponible : certaines prothèses valvulaires notamment les prothèses sur stent, ne peuvent être implantées avec intérêt sur l’animal, car aucun animal ne reproduit l’anatomie précise de l’homme et surtout les conditions de la mise en place de la prothèse auxquelles le chirurgien sera confronté en pratique clinique : l’aorte ascendante chez le porc ou chez la brebis est courte, la conformité de la crosse aortique différente et la taille des vaisseaux périphérique beaucoup plus petite que chez l’homme, ce qui interdit d’évaluer la majeure partie des difficultés que l’on rencontrera chez l’homme.

Les observations faites chez l’animal peuvent être également extraordinairement trompeuses : l’implantation d’un cœur artificiel chez le veau ne permet pas d’évaluer les conséquences de l’écrasement des oreillettes par une prothèse trop lourde ou trop volumineuse : le veau marche sur ses quatre pattes et dès l’implantation chirurgicale achevée, le réveil rapide obtenu, le fait que l’animal se dresse rapidement sur ses quatre pattes règle le problème d’une éventuelle compression auriculaire. Le veau ne présente par ailleurs jamais d’accident vasculaire cérébral cliniquement décelable,

Fig. 5. — Modélisation informatique des forces sur un conduit valvulaire. La modification des paramètres d’écoulement dans le conduit permet d’analyser la réponse du conduit à ces modifications alors que les études anatomiques post mortem révèlent de nombreux emboles dans le rein ou la rate ! Les premières implantations chez l’homme des cœurs artificiels ont cependant rapidement mis en évidence et les problèmes de compression des oreillettes, et les problèmes d’emboles cérébraux !

Faut-il alors, puisque les modèles animaux ne permettent pas de conclusion définitive, supprimer cette étape dans l’évaluation d’un nouveau dispositif. Force est cependant de reconnaître que seule cette évaluation animale permettra de préciser l’impact de la réponse inflammatoire, de l’activation des grands cascades de la coagulation et de la fibrinolyse ou de la réponse immunitaire, en grandeur réelle sur le comportement du dispositif implantable (= la biocompatibilité). Les surprises en cliniques humaines ont été fréquentes ! Notamment en ce qui concerne la formation de tissu cicatriciel (le pannus) autour du corps étrangers qu’est toute prothèse, l’évolution des valves biologiques dans des utilisations atypiques comme dans les ventricules artificiels avec une accélération du « vieillissement » de la valve sous l’effet combiné de conditions hémodynamiques particulières et d’une stimulation de la réponse inflammatoire [7].

Enfin, bien sûr l’expérimentation animale permet d’évaluer l’impact des modifications structurelles du dispositif implantable lors de l’implantation elle-même. La distorsion de l’anneau de la valve lors de sa mise en place, les modifications des caractéristiques de surface d’une membrane par le seul contact des gants du chirurgien, et l’on peut multiplier les exemples…

L’évaluation clinique

L’étude « First in man » est essentielle. Elle est autorisée après l’avis des comités d’éthique et des autorités compétentes, sur l’examen des données de l’évaluation in vitro et de l’expérimentation animale, sur la revue de la littérature concernant la prise en charge de la pathologie dans laquelle se place le nouveau dispositif. Il y a déjà là sujet à réflexion : les comités d’éthiques n’abordent pas tous le même problème avec la même rigueur et chacun sait qu’il est des comités d’éthique plus ouverts à l’innovation que d’autres ! Le malaise est certain, aussi bien chez les chercheurs que au sein des comités eux-mêmes [8]. Et que penser des ces premières implantations en clinique humaine faites dans des pays en voie de développement, où la chirurgie cardiaque de base n’est faite que difficilement, où les considérations éthiques ne sont pas prioritaires, ou le terme consentement éclairé n’a aucun sens, pour des problèmes de langue, d’argent ou de culture, où le contrôle à posteriori des dossiers cliniques n’est pas envisageable ?

Ces premières études « pré-cliniques » peuvent être réalisées de façons très différentes. Ainsi en ce qui concerne les valves cardiaques, elles peuvent reposer sur des études rétrospectives, cherchant à accumuler des informations sur la fréquence des différentes complications de la valve observée en clinique humaine (l’accident embolique, la thrombose de la valve, le risque d’endocardite, le risque de fuite péri-

Fig. 6. — Etude des écoulements dans deux prothèses valvulaires mécaniques par la technique de vélocimétrie Doppler.

Fig. 7. — Organigramme des procédures en vue de l’obtention d’un prix de remboursement (d’après

AFSSAPS) valvulaire, le risque d’échec primaire de la valve …). La nouvelle valve sera autorisée si les résultats observés sont inférieurs à deux fois les objectifs de performance (les OPC) établis par l‘analyse rétrospective de grandes séries antérieurement publiées avec des valves utilisée couramment. Le nombre de cas à réaliser est précisé (par exemple 800 patient × année pour un remplacement valvulaire simple).

La seconde procédure relève d’une démarche prospective. Il est deux types d’études :

l’étude prospective randomisée comparative de deux cohortes de patients, ceux bénéficiant de la nouvelle valve ou de la nouvelle procédure, ceux bénéficiant d’un traitement établi, ou l’étude de registres volontaires. La première technique facilite l’étude statistique, compte tenu du fait que les populations dans chaque groupe sont homogènes. Il est cependant démontré aujourd’hui que le choix du groupe contrôle et l’hyper-sélection des candidats à l’étude apporte des biais dans l’analyse des résultats. La seconde technique, celle de l’étude de registres, dont la population est plus proche de ce que l’on voit dans la vraie vie, souffre du fait que la déclaration d’inclusion dans l’étude et des évènements est volontaire et que les échecs sont parfois oubliés. Il est intéressant de relever le décalage entre le nombre de cas réalisés effectivement (obtenu par les fabricants eux même) et celui des cas déclarés dans le dossier ! Dans les deux cas, le protocole de l’étude statistique lui-même pose problème car il peut varier : il est des différences selon que l’on utilisera la méthode d’analyse des données de survie ou de liberté d’évènement actuarielle ou la méthode actuelle, selon que les patients décédés pour une raison non liée à la prothèse sont ou non pris en compte [9].

La définition des « end points » et de la durée de la période d’observation pose également problème : l’étude de la survie à un mois est elle suffisante lorsque l’on cherche à évaluer le comportement d’une nouvelle valve ou d’une nouvelle procé- dure de remplacement valvulaire quand on sait le pronostic d’un patient opéré de façon conventionnelle? La date de la sortie de l’unité de soins intensifs permetelle d’évaluer l’efficacité et la sûreté d’une nouvelle prothèse d’assistance circulatoire ?

Les critères requis dans toutes ces études sont en outre parfois à géométrie variable :

l’exemple des valves percutanées est intéressant à considérer. Pour la première soumise à la procédure, il était requis trente valves suivies pendant trente jours. Pour la plus récente, il a été demandé soixante-cinq valves chez des patients pendant plus de trente jours. Là encore, les « notified bodies » ont toute liberté pour imposer le détail des protocoles, du nombre de malades à inclure, à la définition des « end points » et à la durée de la période d’observation. Ces quelques remarques soulignent ainsi la difficulté de l’évaluation clinique elle même.

Les difficultés méthodologiques sont ainsi nombreuses, concernant les définitions (celle des groupes contrôles par exemple et chacun sait que déclarer un malade porteur d’une pathologie valvulaire aortique inopérable est très difficile, que les indices de risque prédictifs majorent en fait la gravité de l’intervention). Ceci permet que parfois la définition d’un paramètre évolue au cours de l’étude (la FDA a remplacé, après la fin de l’inclusion des malades dans l’étude PARTNER l’évènement « cerebral event » par « major cerebral event » [10] ! Enfin, les résultats de ces études prospectives qui devaient donner une évaluation définitive sont sans cesse contestés par les responsables de l’étude eux même : ce qui se passe dans l’industrie du stent coronaire est à cet égard intéressante à rappeler. Les résultats des grandes études comparatives ne sont jamais considérés comme ‘définitifs’ : les résultats des études qui longtemps ont montré la nette supériorité de la chirurgie sur le stent coronaire sont toujours contestés par le fait que le stent utilisé dans l’étude n’est plus utilisé au moment de la publication des résultats et remplacé par un stent plus sophistiqué !

Dans la vraie vie, de grandes variations sont observées dans la difficulté des études cliniques à réaliser avant l’autorisation sur la mise sur le marché. Les industriels et les inventeurs le savent et ils savent choisir l’ « organisme notifié » le plus expert dans la procédure et le pays où déposer le dossier.

La constitution de « safety monitoring boards » et de « clinical events committee », de « core labs » indépendants a été proposée pour limiter le risque de malfaçon dans ces études. Beaucoup reste cependant à faire pour éviter les dérives. Beaucoup reste à faire pour s’assurer de l’indépendance des experts siégeant dans ces comités [11].

Ce problème est d’autant plus crucial que ces études complexes et coûteuses sont financées par le fabricant lui-même ! C’est dire tout l’intérêt de la surveillance précise du dispositif utilisé après sa mise sur le marché pendant sa vraie vie. Cette « post market surveillance » n’est pas cependant si simple à réaliser. Le fabricant est responsable de la traçabilité du produit, mais il lui est interdit de par la loi de conserver des données nominatives concernant le patient. Le médecin implanteur a aussi la responsabilité du suivi du patient mais chacun sait que le suivi à long terme des patients est rarement complet. Les organismes notifiés n’ont pas la possibilité d’assurer eux même ce suivi et l’autorité compétente dépend pour sa décision des informations qui lui sont transmises. Malgré ces difficultés, une alerte ou une suspension peut être décidée après déclaration volontaire par le fabricant ou par le médecin d’un évènement indésirable, et une enquête peut être décidée pour analyser le problème, sa fréquence réelle, sa gravité et son mécanisme.

Les limites du système sont évidentes lorsque l’on rappelle le problème qu’a connu la valve cardiaque Saint Jude Silzone. La société américaine met sur le marché, après autorisation, une nouvelle valve, la valve Silzone, ne différent de la valve Saint Jude que par la déposition de sels d’agent sur la collerette de suture, et ce dans le but de réduire le risque de greffe bactérienne. Une étude prospective randomisée est montée, l‘étude AVERT, qui rapidement montre un risque élevé de fuite périvalvulaire. La nouvelle valve est retirée du marché. Plusieurs années plus tard, la poursuite de l’étude statistique révèle que le risque de fuite péri-valvulaire est identique dans les deux groupes, le groupe Silzone et le groupe de référence [12]. Le rappel de la valve n’a-t-il pas été prématuré ? Le principe de précaution n’a t-il pas frappé à tort.

 

Plus de rigueur dans la qualité de suivi des patients en général et des populations qui ont bénéficié de procédures nouvelles est indispensable. Ceci conduit à analyser les modalités du suivi des patients pris en charge dans les structures hospitalières et force est alors de constater que par défaut de moyens humains et informatiques ou tout simplement de volonté les résultats sont souvent soit inexistants soit approximatifs. Il faudra attendre qu’une véritable culture de l’évaluation telle qu’elle a été mise en place dans d’autres pays européens soit imposée pour que la situation soit améliorée. La pratique de l’audit externe de résultats est également pratiquement inexistante, ce qui a pour conséquence d’autoriser les dérives.

La dimension économique de l’innovation est devenue, de par la loi, incontournable.

En effet parallèlement à la procédure d’évaluation du risque propre à l’innovation, une évaluation économique permet d’évaluer le bénéfice ajouté et permettra de définir le prix de remboursement du dispositif. Par bénéfice ajouté, il convient de comprendre à la fois le bénéfice direct pour le malade mais aussi le bénéfice en terme de santé publique. Sans prix de remboursement, le meilleur dispositif implantable ne peut avoir d’existence ! La procédure est complexe et le choix des « end points » est essentiel, car démonter que tel ou tel dispositif apporte un plus est parfois complexe. L’exemple du destin de la valve per cutanée est dans les différents pays européens intéressant. L’Allemagne a pris une position très libérale et par voie de conséquence près de 50 % des valves aortiques mises en place depuis le 1er janvier 2011 le sont par voie non chirurgicale, per-cutanée. Au même moment, la Belgique sur l’analyse des résultats obtenus dans les trois premières années retire à ces nouvelles valves le prix de remboursement qui permet son utilisation [13]. Le bénéfice ajouté est évalué différemment dans ces deux pays ! Autre exemple, le ventricule artificiel : les autorités chinoises ont estimé qu’il y avait dans le pays d’autres priorités que l’autorisation de mise sur le marché de ventricules artificiels, et ce type de technologie n’est pas accessible dans ce pays, faute d’autorisation de mise sur le marché, aux très nombreux candidats, sur les critères occidentaux. Est-ce le résultat d’une politique ultra protectionniste qui donne à l’industrie chinoise le temps de mettre au point des produits domestiques ou est-ce le résultat d’une approche plus philosophique et morale qui estime que plus de soins peut être trop de soins ? qu’il est un temps pour tout, même pour mourir d’un choc cardiogénique post infarctus ou d’une insuffisance cardiaque chronique avancée !

Toute innovation doit ainsi être analysée dans le contexte actuel de débordement incontrôlé des dépenses de soins, de la dérive dans l’attente des malades pour plus de soins à un moindre coût personnel, des efforts désespérés pour retarder l’inévitable à quelque coût que ce soit. Quel est le sens de permettre deux ou trois années de survie à un nonagénaire, si celle-ci est consacrée au traitement des complications induites par le nouveau dispositif ? Bon sens et éthique font souvent défaut ! Il n’est pas inutile de rappeler les propos de René Fox, dans les années 80. Philosophe, René Fox [14] avait suivi de très près l’aventure du « premier » cœur artificiel, le Jarvik, à Salt Lake City en s’immergeant dans le service. Elle décida un jour de « quitter ce milieu » parce qu’il se caractérise par « les efforts désespérés des malades et des médecins pour ne pas regarder en face l’évidence incontournable de la vanité de tous ces efforts pour éviter la fin inéluctable ».

CONCLUSION

Beaucoup a été fait, progressivement et avec un certain succès pour encadrer la mise sur le marché de nouveaux dispositifs médicaux : la fréquence des « accidents » est effectivement, jusqu’à ce jour, très faible comparativement aux nombreux malades qui ont effectivement bénéficié de nouveaux dispositifs médicaux. Chaque étape de l’évaluation pose en effet problème mais au final, la juxtaposition de nombreuses informations recueillies au laboratoire, chez l’animal et dans les études pilotes permet de limiter les risques d’accidents. Le laxisme à chaque étape de la procédure peut conduire à la mise sur le marché de produits qui s’avèreront soit inefficaces soit dangereux. Plus le dispositif est complexe et plus chaque étape de la procédure doit être respectée, quelles que soient les difficultés. L’exemple de l’échec du cœur artificiel AbioCor au début des années 2000 est à cet égard intéressant à considérer :

moins de pression politique et commerciale, moins d’enthousiasme irraisonnable dans la communauté médicale auraient peut être permis d’éviter que ce qui devait être un beau succès ne devienne une grande déception.

L’analyse critique de ce qui a été fait au cours des dernières années souligne l’importance du caractère totalement indépendant des experts, leur déconnection complète de toute interférence scientifique, politique ou commerciale. Elle souligne aussi l’importance de l’expérimentation animale, même si elle est difficile à réaliser et sujette à discussion, celle des études cliniques et de la rigueur avec laquelle celles-ci doivent être menées. Comme dit le bon sens populaire, la fin ne justifie pas les moyens !

Enfin, l’analyse des variations d’un continent à l’autre des conditions de la mise sur le marché et de l’accès à de nouvelles technologies innovantes conduit à plaider pour une harmonisation des procédures à l’échelon du grand village qu’est devenu le monde. La mise en commun de l’ensemble des moyens engagés actuellement séparément dans les différents pays permettrait des études pré clinique et une évaluation clinique plus rigoureuse et plus indépendante des pressions.

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[13] Remplacement de la valve aortique via l’aine : plaidoyer pour un remboursement sélectif.

Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE) Communiqué de presse 22.09.2011.

[14] Fox R., Swazey J.P. — Spare parts. Organ replacement in American society Oxford University Press.1992

* Membre de l’Académie nationale de médecine ; e-mail : daniel.loisance@wanadoo.fr Tirés à part : Professeur Daniel Loisance, même adresse Article reçu le 10 octobre 2011, accepté le 24 octobre 2011