Communication scientifique
Séance du 4 novembre 2008

Les paralysies périodiques : nouveaux aspects physiopathologiques

MOTS-CLÉS : canaux ioniques. maladies neuromusculaires
Periodic paralysis : new pathophysiological aspects
KEY-WORDS : ion channels. neuromuscular diseases

Bertrand Fontaine

Résumé

Les paralysies périodiques sont des maladies caractérisées par des épisodes de déficit moteur survenant de façon concomitante à des variations du taux de potassium sanguin. Il est habituel de différencier les paralysies périodiques hypokaliémique, normokaliémique et hyperkaliémique. Ces maladies sont pour la plupart d’entre elles d’origine génétique, de mode de transmission autosomique dominant. Ces affections sont des canalopathies c’està-dire des maladies causées par des mutations de gènes codant pour les canaux ioniques. Les gènes en cause sont les canaux potassium, calcium et sodium. Les mutations dans les gènes des canaux potassium et calcium sont la cause de paralysies périodiques de même type (paralysie périodique hypokaliémique ou syndrome d’Andersen-Tawil). En revanche, des mutations distinctes du canal sodium sont responsables de toutes les formes de paralysie périodique (hypokaliémique, normokaliémique et hyperkaliémique). Les conséquences physiologiques des mutations ont été étudiées par les techniques de patch-clamp et l’électromyographie. Globalement, les mutations des canaux ioniques modifient le cycle d’excitabilité membranaire, causant une perte de fonctions (paralysie). L’électromyographie montre une bonne corrélation entre les symptômes et les paramètres physiologiques permettant d’établir une classification qui oriente le diagnostic moléculaire. La compréhension de la génétique et de la physiopathologie des paralysies périodiques a contribué à en améliorer le diagnostic et en rationaliser les traitements.

Summary

Periodic paralyses are neuromuscular disorders characterized by attacks of muscle weakness coinciding with changes in blood potassium levels. They are thus classified as hypokalaemic, normokalaemic or hyperkalaemic. Most forms are genetic, with autosomal dominant inheritance. These diseases are channelopathies, i.e. caused by mutations in ion channel genes. The culprit genes encode muscle sodium, calcium and potassium channels. Mutations in calcium or potassium channels cause periodic paralyses of the same type (hypokalaemic periodic paralysis or Andersen-Tawil Syndrome). In contrast, distinct mutations in the gene encoding the sodium channel can cause the entire range of periodic paralysis (hypokalaemic, normokalaemic or hyperkalaemic). The physiological consequences of mutations have been studied with patch-clamp techniques and electromyography. Generally speaking, mutations alter the excitability cycle of the muscle membrane, resulting in a loss of function (paralysis). Electromyographic studies have demonstrated a good correlation between symptoms and physiological parameters, giving rise to a classification that can help orient the molecular diagnosis. Work on the genetics and pathophysiology of periodic paralyses has helped to improve the diagnosis and management of these syndromes.

INTRODUCTION

Les paralysies périodiques sont connues depuis la fin du xixe siècle. Au début du xxe siècle, elles ont été classées selon les variations du taux de potassium sanguin au cours des accès. Au cours des vingt dernières années, des progrès importants ont été effectués dans leur compréhension physiopathologique, les faisant entrer dans le cadre plus général des canalopathies.

LA PARALYSIE PERIODIQUE HYPOKALIÉMIQUE (HYPOPP)

L’hypoPP est caractérisée par des accès épisodiques de déficit moteur accompagnés d’une décroissance du taux de potassium sanguin [1]. Cette affection a été décrite à la fin du xixe et les modifications taux de potassium au cours des accès ont été rapportées au début du xxe siècle. Elle est aussi connue sous le nom de maladie de Westphal, faisant ainsi référence aux observations initiales. Il existe deux formes d’hypoPP. La première est associée à une hyperthyroïdie (paralysie périodique hypokaliémique thyrotoxique) et la seconde est d’origine génétique. Nous ne traiterons que des formes génétiques de la maladie. L’hpoPP est une maladie monogénique de mode de transmission autosomique dominant. Certains cas se présentent cependant de façon sporadique en raison de la pénétrance incomplète de la maladie, surtout chez les femmes. La maladie débute au cours de la seconde décennie. Les accès sont plus fréquents dans la première moitié de la vie, puis leur fréquence diminue Les épisodes de déficit musculaire intéressent en général les quatre membres. Ils sont en général provoqués par l’exercice musculaire intense ou un repas riche en hydrates de carbone. Le déficit musculaire disparaît spontanément en quelques heures. Certains patients développent dans la seconde moitié de leur vie un déficit moteur permanent en rapport avec une myopathie. Le mécanisme de cette myopathie est inconnu. Les marqueurs neuropathologiques sont les vacuoles et les agrégats tubulaires. Il n’y a pas de corrélation entre le nombre des épisodes de paralysie périodique et la survenue de la myopathie.

 

Les études physiologiques portant sur des fibres musculaires de patients ont montré qu’en diminuant la concentration du potassium extracellulaire, il était possible de dépolariser les cellules musculaires [2]. Ceci suggérait le rôle d’un canal ionique. La démonstration que l’hypoPP est une canalopathie a été apportée par la combinaison d’études de liaison génétique et de mutations. Le premier gène identifié a été le canal calcium musculaire [3-5]. Ce gène code pour une protéine composée de quatre domaines trans-membranaires, chacun de ces domaines étant composé de six segments trans-membranaires, comme eux. Les mutations affectent le segment S4.

Ce segment est formé d’alternances d’un acide aminé chargé positivement et de deux acides aminés hydrophobes. Il confère au canal sa sensibilité aux changements de potentiels de la membrane musculaire. Les mutations touchent les acides aminés positifs (arginines). Le second gène impliqué est le canal sodium musculaire. Le canal sodium à la même structure que le canal calcium musculaire car ces deux canaux appartiennent en effet à la même famille de gènes. Les mutations touchent des acides aminés similaires.

Le mécanisme des accès de paralysie périodique reste encore imparfaitement compris. Les études d’expression in vitro ont montré une perte de fonction : diminution du courant calcique ou diminution de la disponibilité des canaux sodium [6-8].

LA PARALYSIE PÉRIODIQUE HYPERKALIÉMIQUE (HYPERPP)

L’hyperPP est définie par la survenue d’accès de déficit musculaire accompagnés d’une augmentation du taux de potassium sanguin. Elle a été décrite pour la première fois par Tyler aux USA, et par Gamstorp en Europe dans la seconde moitié du xxe siècle. Les accès de paralysie sont en général moins importants, mais plus fréquents, que dans l’hypoPP. La maladie est de mode de transmission autosomique dominant, la pénétrance étant incomplète et l’expressivité moindre chez les femmes que chez les hommes. L’âge de début est en général au cours de la première décennie.

Comme dans l’hypoPP, les accès sont plus fréquents au cours de la première partie de la vie. Il peut se développer, plus tardivement, une myopathie de même type que celles observée dans l’hypoPP. A la différence de l’hypoPP, on peut observer une myotonie (difficulté à la décontraction musculaire) qui s’associe aux accès de paralysie.

L’hyperPP est la première maladie pour laquelle le défaut d’un canal ionique dépendant du voltage a été mis en évidence. Les études physiologiques avaient montré l’existence d’un courant sodique anormal [9]. Les études de liaison génétique et de recherche de mutations ont permis de montrer que le gène en cause était le canal sodium musculaire[10-12]. Les mutations qui sont responsables de l’hyperPP sont différentes de celles qui causent l’hypoPP. Des études d’expression in vitro ont montré que les mutations modifient les paramètres biophysiques du canal, agissant principalement sur sa fermeture (inactivation) [13].

 

AUTRES TYPES DE PARALYSIE PÉRIODIQUE

L’existence de la paralysie périodique normokaliémique a été discutée car environ 50 % des patients porteurs de mutations du canal sodium causant l’hyperPP ne présentent pas de variations mesurables du potassium sanguin au cours des accès.

Les études de cohortes ont permis de décrire une forme rare de paralysie périodique causée par une mutation au codon 675 [14]. Cette paralysie périodique normokaliémique est inhabituelle car elle s’accompagne d’accès hypokaliémiques provoqués par l’ingestion de corticostéroïdes ou l’hyperthyroidie. Des cas d’association des différents types de paralysie périodique et de myotonie ont aussi été rapportés.

Enfin, on connait une forme particulière de paralysie périodique, le syndrome d’Andersen-Tawil qui est dû à des mutations d’un canal potassium. Cette forme particulière de paralysie périodique comprend aussi des troubles du rythme cardiaque et des anomalies morphologiques de la tête, des mains et des pieds.

ÉTUDES PHYSIOLOGIQUES DES PATIENTS PRÉSENTANT UNE PARALYSIE PÉRIODIQUE

Les conséquences fonctionnelles des mutations des canaux ioniques sur l’excitabilité de la membrane musculaire peuvent être étudiées par l’électromyographie. Au cours des accès de paralysie, la membrane musculaire est dépolarisée et incapable de répondre à la stimulation électrique. Entre les accès, l’activité de la membrane musculaire est normale. Car les accès de faiblesse musculaire peuvent être provoqués par l’exercice musculaire, il a été proposé d’utiliser cela comme test [15]. On enregistre alors l’ensemble des potentiels d’action et son aspect change lors de l’exercice musculaire. Un certain nombre de patients portant des mutations bien caractérisées ont été étudiés de cette façon. Il a pu être mis en évidence des configurations caractéristiques du type de paralysie périodique (hypoPP ou hyperPP). L’électromyographie permet d’améliorer la rentabilité et de faciliter le diagnostic moléculaire des patients.

TRAITEMENT DE LA PARALYSIE PÉRIODIQUE

Les patients apprennent à diminuer le nombre d’accès grâce à un équilibre de leur alimentation : dans l’hyperPP, il faut éviter le jeûne, et dans l’hypoPP, les repas riches en hydrates de carbone. Un exercice musculaire régulier apporte aussi un effet bénéfique en abrégeant la durée des crises Dans le cas de l’hypoPP, l’utilisation de chlorure de potassium permet de réduire la durée et l’intensité des accès. Fondé sur le fait que les diurétiques diminuent la kaliémie, l’acétazolamide a été essayé avec succès dans l’hyperPP. Une erreur diagnostique a permis d’établir son efficacité dans les hypoPP. Le mécanisme d’action est probablement complexe, agissant de façon globale sur la biophysique des canaux en acidifiant le compartiment intracellulaire, mais aussi en modulant l’expression des canaux potassium, comme cela a été démontré pour l’hypoPP. L’efficacité de ce traitement sur la myopathie n’est pas encore établie et elle fait l’objet d’un essai thérapeutique. De façon paradoxale, certains patients sont aggravés par l’usage de l’acétzolamide. C’est en particulier vrai pour ceux qui présentent une mutation du canal sodium associé à l’hypoPP.

Il y a eu quelques discussions sur l’association de l’hyperthermie maligne et de la paralysie périodique. On sait aujourd’hui qu’il s’agit de maladies différentes, même si les canaux ioniques en cause peuvent être identiques comme dans le cas du canal calcium. Il y a des précautions à prendre en cas d’anesthésie : éviter une perfusion intraveineuse dans l’hypoPP et surveiller la température des fluides ou les concentrations ioniques dans tous les cas.

CONCLUSION

Au cours des vingt dernières années, la combinaison d’une approche associant la physiologie, la génétique et la biologie moléculaire a permis de fortement accroître notre savoir à propos des paralysies périodiques. Une des premières conséquences de ces découvertes est de pouvoir diagnostiquer plus efficacement ces maladies dont la fréquence est probablement sous-estimée. En absence d’histoire familiale (cas sporadique), ces maladies de manifestation épisodique sont de diagnostic difficile. La séquence que doit utiliser le clinicien pour conduire à un diagnostic précis est — l’analyse clinique, — l’analyse physiologique en utilisant les épreuves d’effort et — le diagnostic moléculaire. C’est cette démarche méticuleuse qui permet un diagnostic de certitude et un choix thérapeutique éclairé par la physiothologie.

Des questions de recherche fondamentale restent non résolues : il reste par exemple encore des progrès à faire dans la compréhension du lien qui existe entre une mutation d’un canal ionique et la myopathie. La paralysie périodique est peut-être un bon modèle pour comprendre le lien entre canal ionique et mort cellulaire. Les paralysies périodiques sont des maladies rares et les progrès, notamment au niveau thérapeutique, ne pourront se faire que dans le cadre de centres de référence et de collaborations internationales.

REMERCIEMENTS

Je remercie Emmanuel Fournier, Damien Sternberg, Nacira Tabti, Lucette Lacomblez, Savine Vicart et Marianne Arzel-Hézode pour leur contribution active au travail du groupe. Je remercie les membres de Résocanaux pour les collaborations et discussions (Drs and Prs Bassez, Bourdain, Calvas, Chapon, Desnuelle, Eymard, Ferrer, Furby, Gouider, Kuntzer, Labarre-Vila, Lacour, Laforet, Lagueny, Magy, Nicole, PenissonBesnier, Pereon, Pouget, Sacconi, Tranchant, Vallat, Vermersch, Verschueren, Vial). Le travail est soutenu par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR-Programme Maladies

Rares), l’Association Française contre les Myopathies (AFM) et l’Institut National de la Recherche Médicale (INSERM).

BIBLIOGRAPHIE [1] Fontaine B., Fournier E., Sternberg D., Vicart S., Tabti N. — Hypokalemic periodic paralysis: a model for a clinical and research approach to a rare disorder. Neurotherapeutics, 2007, 4 , 225-232.

[2] Rudel R., Lehmann-Horn F., Ricker K., Kuther G. — Hypokalemic periodic paralysis: in vitro investigation of muscle fiber membrane parameters. Muscle Nerve, 1984, 7 , 110-120.

[3] Fontaine B., Vale-Santos J., Jurkat-Rott K. et al. — Mapping of the hypokalaemic periodic paralysis (HypoPP) locus to chromosome 1q31-32 in three European families.

Nat.

Genet., 1994, 6 , 267-272.

[4] Jurkat-Rott K., Lehmann-Horn F., Elbaz A. et al . — A calcium channel mutation causing hypokalemic periodic paralysis.

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[5] Ptacek L.J., Tawil R., Griggs R.C. et al. — Dihydropyridine receptor mutations cause hypokalemic periodic paralysis.

Cell, 1994, 77 , 863-868.

[6] Jurkat-Rott K., Mitrovic N., Hang C. et al. — Voltage-sensor sodium channel mutations cause hypokalemic periodic paralysis type 2 by enhanced inactivation and reduced current.

Proc. Natl. Acad. Sci., U S A 2000, 97 , 9549-9554.

[7] Lapie P., Goudet C., Nargeot J., Fontaine B., Lory P. — Electrophysiological properties of the hypokalaemic periodic paralysis mutation (R528H) of the skeletal muscle alpha 1s subunit as expressed in mouse L cells. FEBS Lett., 1996, 382 , 244-248.

[8] Morrill J.A., Cannon S.C. — Effects of mutations causing hypokalaemic periodic paralysis on the skeletal muscle L-type Ca2+ channel expressed in Xenopus laevis oocytes. J. Physiol., 1999, 520 Pt 2, 321-336.

[9] Lehmann-Horn F., Rudel R., Ricker K. — Membrane defects in paramyotonia congenita (Eulenburg). Muscle Nerve, 1987, 10 , 633-641.

[10] Fontaine B., Khurana T.S., Hoffman E.P. et al. — Hyperkalemic periodic paralysis and the adult muscle sodium channel alpha-subunit gene.

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[11] Ptacek L.J., George A.L. JR., Griggs R.C. et al. — Identification of a mutation in the gene causing hyperkalemic periodic paralysis.

Cell ,1991, 67, 1021-1027.

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[13] Ruff R.L. — Slow inactivation: slow but not dull.

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[14] Vicart S., Sternberg D., Fournier E. et al . — New mutations of SCN4A cause a potassiumsensitive normokalemic periodic paralysis.

Neurology, 2004.

[15] Fournier E., Arzel M., Sternberg D. et al. — Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies.

Ann. Neurol., 2004, 56 , 650-661.

 

DISCUSSION

M. Pierre GODEAU

Vous avez signalé la possibilité de paralysies périodiques hypokaliémiques dans l’hyperthyroïdie. N’est-ce pas préférentiellement observé dans les populations du Sud Est asiatique? Y a-t-il une anomalie génétique identifiée ?

La paralysie périodique hypokaliémique thyrotoxique a pour particularité de ne survenir que lors de l’hyperthyroïdie et de guérir avec le traitement de celle-ci. Elle est plus fréquente dans la population asiatique, mais s’observe aussi dans toutes les populations.

Elle prédomine chez l’homme. La plupart des cas sont sporadiques, mais il existe aussi des formes familiales. L’origine génétique est probable, et fait aujourd’hui l’objet de recherches très actives.

M. Jean-Jacques HAUW

Les canalopathies, potassiques et calciques, s’expriment le plus souvent dans le muscle strié, squelettique ou cardiaque. S’expriment-elles dans d’autres tissus, notamment musculaires lisses ?

Les canaux ioniques ont une expression qui est en général spécifique d’un tissu car celle-ci est sous le contrôle de promoteurs particuliers. Cependant, cette expression spécifique d’un tissu n’explique pas l’ensemble des signes cliniques, pour le système nerveux par exemple. Ainsi, même si les canaux ioniques s’expriment dans l’ensemble des neurones, ce n’est qu’un certain nombre d’entre eux qui dysfonctionnent et causent les symptômes observés chez les patients. Les raisons qui conduisent un groupe de neurones à dysfonctionner, ne sont pas connues.

Mr Alain LARCAN

Il y a un certain nombre d’années on distinguait les paralysies périodiques de type Westphal, hypokaliémiques, héréditaires ou acquises (hyperthyroïdie) l’adynamie épisodique héréditaire de type Garmstorp, hyperkaliémique, dont il existe une famille lorraine dans la région de Thionville et la paralysie périodique normokaliémique, sensible au sodium, décrite par Poskanzer et Kerr. Comment ces phénotypes différents sont-ils reliés aux canalopathies (des canaux K, Na, et Ca)? J’ajoute que pour les anomalies cardiaques, à côté des troubles de la repolarisation, il peut exister en effet des rythmes ectopiques, liés aux post-potentiels.

On savait bien qu’à côté du potassium et du gradient potassique, il fallait compter avec le sodium et on avait noté un hyper fonctionnement surrénalien dans les paralysies de type Westphal et un hypo fonctionnement dans celles de type Garmstorp. Tous ces détails avaient été consignés dans deux thèses parisiennes, celle de Bernard, inspirée par Coirault au Val-de-Grâce et celle de Tournilhac, inspirée par Maurice Goulon. Enfin quelle place reste-t-il à l’acétazolamine (Diamox) dans la prévention des crises?

La classification traditionnelle des paralysies périodiques en formes hypokaliémique et hyperkaliémique reste d’actualité. Il y a cependant aujourd’hui quelques formes mixtes qui ont été décrites. Les variations du taux de potassium sanguin pouvant rester dans les limites de la normale au cours des accès de paralysie périodique hyperkaliémique, la question de l’existence des paralysies périodiques normokaliémiques a été posée. Leur existence est aujourd’hui démontrée par la description d’une famille atteinte de paralysie périodique normokaliémique et caractérisée au plan moléculaire par notre équipe. Ce qui a changé est l’introduction de l’électromyographie et de la biologie moléculaire dans la diagnostic et la classification des paralysies périodiques. On sait aujourd’hui que les paralysies périodiques sont causées par des mutations de gènes à expression strictement musculaire (gènes codants pour les formes musculaires des canaux sodique et calcique).

La famille lorraine à laquelle vous faites référence est porteuse de la mutation T704M du canal sodium musculaire SCN4A. On considère que les réactions homéostasiques observées sont secondaires aux flux ioniques musculaires. L’acétazolamide reste un des traitements de référence des paralysies périodiques. Son action thérapeutique n’est pas due à son action sur l’excrétion rénale des ions, mais à un effet modulateur du fonctionnement des canaux ioniques musculaires.

 

* Coordonnateur Centre de référence des canalopathies musculaires, Fédération des maladies du système nerveux, INSERM, UMR 975, Université Pierre et Marie Curie, UMR S975, Groupe hospitalier Pitié- Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris Tirés à part : Professeur Bertrand Fontaine, même adresse Article reçu le 6 mai 2008, accepté le 30 juin 2008

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 8, 1543-1550, séance du 4 novembre 2008