Communication scientifique
Séance du 3 mai 2011

Les nouvelles approches des dystonies (clinique, génétique et hypothèses physio-pathologiques)

MOTS-CLÉS : dystonie. ganglions de la base.. gènes. irm. physiopathologie
New approaches in dystonia (clinical features, genetic issues and pathophysiology)
KEY-WORDS : basal ganglia diseases.. dystonia. genes. magnetic resonance imaging. pathological conditions, signs and symptoms. physiology

Marie Vidailhet *, David Grabli *

Résumé

La dystonie se définit par la présence de mouvements anormaux et de postures involontaires qui peuvent toucher tout (forme généralisée) ou partie (formes focales) du corps. Un grand nombre de dystonies sont identifiées à ce jour, en particulier les formes génétiques monogé- niques (exemple DYT1, DYT6) et les formes liées à des causes secondaires telles que maladies métaboliques, lésions cérébrales (incluant anoxie néonatale) et causes iatrogènes (post-neuroleptiques). La présence de myoclonies (myoclonus-dystonia DYT11) ou d’un syndrome parkinsonien (rapid-onset dystonia parkinsonism DYT12) permet de distinguer des sous-types spécifiques de même que le caractère intermittent caractérise le groupe des dyskinésies paroxystiques. La démarche étiologique dépend de la présentation clinique, de l’âge de début, du mode évolutif, de la présence de signes associés et des anomalies visibles en IRM. Un dysfonctionnement des ganglions de la base et du circuit sensori-moteur constitue le cœur de la physiopathologie de la dystonie. Plus récemment des anomalies de la plasticité corticale et des dysfonctions du cervelet et des circuits cérébello-thalamiques ont été également mise en évidence Cette revue a pour objectif de mettre en lumière les caractères principaux de différents types de dystonie tant sur le plan clinique qu’étiologique ou physiopathologique.

Summary

Dystonia is defined by the occurrence of abnormal twisting movements and posture, and may be generalized or focal. Many subtypes of dystonias have been described, including monogenic forms (e.g. DYT1 and DYT6), secondary dystonias related to metabolic disorders, forms due to brain lesions (including post-anoxic brain injury), and tardive dystonia. Dystonia may also be associated with myoclonus (myoclonusdystonia, DYT11) or parkinsonism (rapid-onset dystonia parkinsonism DYT1). Paroxystic dystonias are a subgroup of paroxysmal dyskinesias. Diagnosis is based mainly on clinical features, age at onset, outcome, associated neurological signs, and brain MRI. Until recently, basal ganglia dysfunction and alterations of the sensory-motor network with maladaptive cortical plasticity were the core pathophysiological features of dystonia. Cerebellar and cerebello-thalamic anatomic-functional abnormalities may also play a role. The main objectives of this review are to highlight the principal characteristics of dystonias and to provide an overview of known culprit genes and environmental factors. Current pathophysiological knowledge, including anatomicfunctional abnormalities, is summarized.

La dystonie est définie par l’existence de contractions musculaires involontaires à l’origine de mouvements et/ou de postures anormales [1]. Les dystonies peuvent être classées en fonction de la topographie de l’atteinte (Tableau 1) ou de leur cause (Tableaux 1, 2 et 3).

Le terme de dystonie primaire se définit par l’absence d’anomalie neurologique en dehors de la dystonie et par la normalité de l’IRM cérébrale. Les dystonies primaires ont majoritairement une expression focale, un âge d’apparition à l’âge adulte et sont le plus souvent sporadiques, même s’il existe une petite prédisposition familiale ou de très rares formes héréditaires. De fait, les formes familiales sont le plus souvent à début précoce avec une expression clinique plus sévère (segmentaire ou généralisée).

Ces dystonies génétiques incluent non seulement les dystonies primaires (Tableau 3) mais aussi des dystonies plus variées comme les « dystonies plus » dans lesquelles myoclonies ou syndrome parkinsonien sont associés à la dystonie ou des dyskinésies paroxystiques (Tableau 2) [2]. De nombreuses formes familiales restent cependant non caractérisées au plan génétique (Tableau 2) [3].

Les mécanismes physiopathologiques sont mal connus et incluent des anomalies de la morphologie, de l’activité, de l’excitabilité et de la plasticité des systèmes moteurs (cortex et ganglions de la base) et, tout récemment des dysfonctionnements cérébelleux. Il est possible que des mécanismes légèrement différents soient mis en cause dans des sous types particuliers de dystonies, incluant les dystonies de fonction (crampe des écrivains et crampes des musiciens souvent associées à la pratique intensive de gestes complexes sur appris).

 

L’objectif de cette revue est double :

— décrire les principales formes de dystonies incluant les formes génétiques récemment identifiées ;

— revoir les bases à la lumière des études de neurophysiologie et d’imagerie morphologique ou fonctionnelle.

Tableau 1. — Classification des dystonies.

Par âge de début

Précoce — enfance — adolescence — âge adulte

Par topographie — focale — une région du corps (crampe des écrivains, blépharospasme, torticolis/dystonie cervicale, laryngée, etc.) — segmentaire — deux régions adjacentes (par exemple face + cou, cou + membre supérieur, etc.), — multifocale — régions non contiguës (membre supérieur et inférieur, larynx et membre supérieur) — hémi-dystonie (hémicorps) — Généralisée — deux membres inférieurs (ou un membre inférieur et le tronc) + au moins une autre partie du corps incluant le plus souvent les membres supérieurs Par étiologie

Primaire (auparavant dénommée idiopathique) « dystonia plus » associant à la dystonie des myoclonies (myoclonus dystonia) ou un syndrome parkinsonien (dystonia-parkinsonism, dystonies sensibles à la L-Dopa, etc.) — hérédo dégénératives (maladie de Wilson etc.) — secondaires (causes multiples incluant formes secondaires à une souffrance néo-natale, des séquelles d’un accident vasculaire cérébral ou autre lésion focale, iatrogènes (post-neuroleptiques), métaboliques (au cours desquelles d’autres manifestations neurologiques et systémiques sont retrouvées, déficits enzymatiques ou maladies mitochondriales etc.)

OMIM 128100 224500 314250 128101 128230 605407 602629 602124 118800 601042 128200 159900 128235 607671 607488 612067 612406 612126 611031 611147 , thie onset encéphalopa , spasticité apid entées e v et (r ff ort ppar pide l’e a g) taxie récessi dystonia) a r a précoce par ut chuchotante) kinsonisme kinésigéniques ec kinésigéniques tion précoce (Luba a v lonus par mixte déb précoce ff ections non kinésigéniques oc y à kinésigéniques non a ut l’X ut induite à type déb dopa (m dopa, déb aux à autosomique lié ysphonie de xystique d’installa à (d la la l’adulte o torsion ou à à xystiques xystiques xystiques xystiques le le de o par o de xystique o o o torsion torsion kinson torsion par par oclonique kinson oclonique kinson y kinsonism) anio-cervicale y par par par ystonia d ystonies de de laryngée sensib sensib de f ocale théose m cr m f ocale d mental d onset aux te Phénotype

Dystonie Dystonie Dystonie-par Dystonie Dystonie Dystonie r etar Dystonie Dystonie Dyskinésies Choréoa Dyskinésies Dystonie Dystonie-par dystonia-par

Dystonie Dystonie Dystonie-par Dystonie Dyskinésie Dyskinésies Dyskinésies La associés u u u YT18 u u u u u u Loci D AF1

TH = C2A1 Gène

OR1A

T

MR1

TP1A3

T

Inconn Inconn GCH1

THAP1

Inconn Inconn SGCE

Inconn Inconn PRKRA

Inconn SL

Inconn Inconn 2.

A

YT9 D ableau T u u 1p omosome 9q34 18p 2q35 7q21 18p11 2q31 Inconn Xq13.1 Inconn 11p15.5 8p11.21 2q31.3 Chr 1p35-p31.3 14q22.1-q22.2 16q11.2-q12.1 19q12-q13.2 16q13-q22.1 2q14.3-q21.3 1p63.32-p36.13 20p11.2-q13.12 de

AD AR XR AD AD AR AD AD AD AD AD AD AD AD AD AR AR AD AD AD AD Mode ansmission tr

YT1 YT2 YT3 YT4 YT5a YT5b YT6 YT7 YT8 YT9 YT10 YT11 YT12 YT13 YT15 YT16 YT17 YT18 YT19 YT20 YT21 Locus

D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D

Tableau 3. — Causes des dystonies primaires Début dans l’enfance ou l’adolescence, le plus souvent par les membres inférieurs > membres supérieurs > cou > face DYT 1 /TOR 1A (codant pour la torsin A), délétion CAG — Autres gènes (

DYT 2, DYT4 ), non encore localisés

Début précoce, Formes ‘‘ Mixtes ’’, avec atteinte fréquente brachiale, craniale et cervicale —

DYT 6 (code pour THAP1 ), plusieurs sorts de mutations hétérozygotes —

DYT 13 sur Chr 1p (gène non identifié) initialement décrit dans une Italienne, autosomique dominante — DYT 17 sur Chr 20 (gène non identifié) dans une fratrie Libanaise (autosomique récessive) Début à l’âge adulte, début cervical, cranial ou membre supérieur et le plus souvent restant focal ou segmentaire DYT 7 sur Chr 18 (gène non identifié) initialement décrit dans une famille

Allemande (avec torticolis) Autres gènes mais non encore localisés ÉPIDÉMIOLOGIE

La dystonie est une pathologie rare. L’évaluation précise de la prévalence est rendue difficile par la variabilité des estimations en fonction des régions où sont réalisées les études et par une tendance probable au sous-diagnostic [4]. La prévalence des dystonies focales dans les études en population varie de 13,7/100 000 dans une étude japonaise à 43,5/100 000 en Inde. Il y a une légère prédominance féminine. Par ordre de fréquence décroissante, on retrouve les dystonies cervicales (autour de la troisième décade), les dystonies de la face-blépharospasme et syndrome de Meige (cinquième décade) et les dystonies des membres supérieurs (crampe des écrivains qui peuvent survenir à des âges variés de la période adulte).

Les dystonies généralisées sont plus rares : entre 0,3/100 000 en Islande et 3,4/100 000 aux USA mais leur prévalence est particulièrement élevée dans les populations juives Ashkénazes (6,8/100 000). Du fait de l’absence de marqueur diagnostique, la prise en charge des dystonies est parfois retardée et non optimale.

Dans tous les cas, y compris dans les formes focales, le handicap est sous-estimé avec des difficultés d’intégration familiale, sociale et professionnelle, alors que les fonctions intellectuelles sont normales.

 

PROFILS ÉVOLUTIFS ET INTÉGRATION GÈNE-ENVIRONNEMENT

Le spectre clinique est remarquablement large et hétérogène. La distribution des âges est bimodale (autour de l’âge de neuf ans pour les formes précoces et de quarante-cinq ans pour les formes tardives). L’âge de début détermine largement l’expression clinique (régions du corps initialement affectée et progression des symptômes) et donc le pronostic de la dystonie. Les formes précoces (début dans l’enfance) débutent plus souvent au membre inférieur et se généralisent volontiers, en particulier dans les deux premières années d’évolution. Lorsque la dystonie touche d’abord les membres supérieurs ou le cou, l’âge de début est plus tardif et le risque de généralisation moindre même si la dystonie peut s’étendre aux régions adjacentes à celle initialement atteinte. Le principal facteur de risque d’une généralisation et d’un handicap sévère est donc un début dans l’enfance. Une dystonie apparaissant après l’âge de trente deux ans présente un risque de généralisation négligeable. Les formes familiales de dystonies ont tendance à avoir un âge de début un peu plus précoce que les formes sporadiques mais à âge de début égal, le risque de généralisation est similaire. Au sein d’une même famille et pour une même mutation, l’expression phénotypique de la dystonie est hétérogène allant de porteurs asymptomatiques à des formes généralisées sévères en passant par des formes multifocales peu invalidantes.

Une attention particulière doit être portée aux dystonies de fonction : la crampe de l’écrivain résulte probablement d’une vulnérabilité individuelle (facteurs génétiques ?) et de facteurs environnementaux. Dans la seule étude cas témoins de la littérature, les facteurs de risque identifiés sont la charge en écriture (temps passé à écrire chaque jour) et une intense recrudescence de la charge en écriture dans l’année qui précède l’installation de la crampe de l’écrivain. La myopie et un antécédent de traumatisme crânien avec perte de connaissance (mais pas un traumatisme local du membre ou le fait d’être gaucher) sont également des facteurs de risque [5]. Dans la crampe du musicien, on retrouve en plus une sur représentation de dystonies dans la famille suggérant un facteur héréditaire supplémentaire [6].

GÉNÉTIQUE (CLINIQUE ET GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE)

Formes génétiques primasires

Sept formes génétiques ont été identifiées dans la dystonie primaire incluant

DYT1 , 2 , 4 , 6 , 7 , 13 and 17 (Table 3) , toutefois seuls deux gènes, DYT1 ( TOR1A ), et DYT6 ( THAP1 ) ont été identifiés. DYT1 , 2 , 6 , 1 3 et 17 sont associés à des pheotypes à début précoce et des formes plus sévères alors que

DYT4 et 7 sont plus focaux [3].

 

DYT1 : L’affection est autosomique dominante et l’expression clinique est variable même au sein des familles avec une pénétrance de 30 % (la symptomatologie peut aller d’une dystonie modérée et focale (rares crampes des écrivains) à une dystonie généralisée sévère incluant des « orages dystoniques » menaçant le pronostic vital.

Dans tous les groupes ethniques atteints on retrouve des grands invariants avec un début précoce et une âge moyen de 13 ans (3 à 64 ans) et la plupart des cas ont révélé leurs troubles avant l’âge de 26 ans (aussi est-il recommandé de ne plus faire de recherche génétique de mutation DYT1 au delà de cet âge). Dans 90 % des cas, la dystonie atteint initialement un bras ou une jambe, progresse dans 65 % des cas vers une forme généralisée ou multi-focale et reste segmentaire (10 %) ou focale (25 %) dans une minorité de cas. À l’examen des patients, un ou plusieurs membres sont presque toujours atteints (95 % atteinte du bras), puis, en fréquence, le tronc et le cou (25-35 %) avec un handicap important et plus rarement la face (< 15-20 %).

Parmi les signes non moteurs, les sujets symptomatiques mais aussi les porteurs « sains » sont à plus haut risque de dépression que la population générale du même âge.

Les études réalisées dans les populations juives ashkénazes ainsi que dans d’autres groupes ethniques ont permis d’établir une liaison avec la région 9q34 (Tableau 2), la transmission de la maladie se faisant sur un mode autosomique dominant avec une pénétrance faible estimée à 30 % [3]. La mutation retrouvée le plus souvent est une délétion de trois paires de bases (GAG) dans l’exon 5 entraînant la disparition d’un résidu acide glutamique à l’extrémité C-terminale de la protéine TorsinA, codée par DYT1 . Cette mutation correspond à une perte de fonction. TorsinA appartient à la famille des AAA+ ATPase. Sa fonction cellulaire est encore mal connue mais elle interviendrait dans le maintien de l’intégrité fonctionnelle et structurale de l’enveloppe nucléaire (EN) et du réticulum endoplasmique (RE). Elle pourrait également jouer un rôle dans la sécrétion protéique via le RE, le recyclage des vésicules synaptiques et la croissance des neurites [7] et la morphologie des cellules de Purkinje [8]. En culture cellulaire, la torsin A mutée inhibe la Torsin A normale favorise des mécanismes de dégradation par les voies de l’autophagie ou du protéasome. Dans les populations juives ashkénazes, un déséquilibre de liaison entre le gène responsable de la maladie et un haplotype particulier pour plusieurs allèles polymorphiques situés à proximité suggère un effet fondateur. La mutation est probablement apparue il y a environ 350 ans en Lituanie ou en Biélorussie.

Aujourd’hui, la fréquence de la mutation dans cette population est estimée à 1/3 000 -1/9 000. Dans les autres groupes de population, la fréquence de la mutation est plus faible (1/10 000-1/30 000) bien que mal connue ; l’effet fondateur n’est pas retrouvé et la délétion GAG résulte probablement d’évènements multiples indépendants.

Dans le sud de la France, l’incidence de la mutation a été évaluée récemment à 1/12 000 naissances par an dans une étude systématique [9]. D’autres mutations ont également été décrites à partir de cas isolés. Enfin, et bien que cela ne soit pas retrouvé par toutes les équipes, un polymorphisme de l’exon 4 entraînant la substitution d’un acide aspartique par une histidine en position 216 (D216H) pourrait expliquer au moins partiellement la pénétrance incomplète de la maladie par son action modificatrice sur l’effet de la délétion GAG : l’allèle H216 en trans atténuerait les effets de la délétion GAG alors que l’expression de l’allèle D216 en cis serait requis pour que la maladie s’exprime [10].

DYT6 : la découverte du gène s’est faite à partir de familles Amish-Menonnites. Il s’agit d’une forme autosomique dominante avec une pénétrance de 60 % et les mutations ont été retrouvées dans différentes populations européennes mais aussi brésiliennes et chinoises. A l’inverse de DYT1, il s’agit de mutations singulières selon les familles. La fréquence de mutation est de 1 % lors de recherches non orientées mais elle peut atteindre 25 % dans le cas de phénotypes « évocateurs » avec un âge de début avant vingt-deux ans (âge moyen seize ans, bornes 5-62 ans). Un quart des patients débutent par une atteinte craniale (larynx, langue, face), un quart par le cou et les autres par le membre supérieur (présentation très différente des DYT1). Seuls 10 % des patients ont une dystonie focale isolée et moins de 1 % s’il s’agit de formes débutant à l’âge adulte. La dystonie peut progresser et se généraliser avec un risque de forme sévère évalué à 40 % des cas.

Les fonctions de la protéine THAP1 sont multiples (régulation du cycle cellulaire, rôle dans l’apoptose avec un rôle pro-aptotique) et les mutations de ce gène pourraient être à l’origine d’une dysrégulation transcriptionnelle [11, 12]. Très récemment, il a été mis en évidence une interaction entre DYT6 et DYT1 (en culture cellulaire la protéine Thap1 se lie au promoteur de TOR1. La forme « sauvage » (normale) de THAP1 réprime l’expression de TOR1 alors que la forme mutée, au contraire, entraîne une diminution de la répression de TOR1 ce qui suggère que des anomalies de régulation transcriptionnelle jouent un rôle dans la dystonie et qu’il existe un lien entre les voies moléculaires sous tendant les dystonies DYT1 et DYT6.

De plus, il se pourrait que THAP1 soit également associé à une autre forme de dystonie mettant en jeu un facteur de transcription (DYT3) [3].

Syndromes « Dystonies-plus »

Myoclonus-Dystonia (DYT11, DYT15)

Le syndrome myoclonus-dystonia (MD) débute dans l’enfance (âge médian 6 ans), avec un début qui tend à être un peu plus précoce chez les filles. Un début après l’âge de vingt ans est exceptionnel. Les symptômes initiaux sont le plus souvent des myoclonies qui peuvent être isolées ou s’associer à une dystonie. Un début par une dystonie isolée peut également être observé dans 20 % des cas. Une amélioration spontanée des symptômes dystoniques survient chez environ 20 % des patients ayant une dystonie des membres inférieurs pendant l’enfance ou l’adolescence [13].

L’enregistrement polygraphique retrouve des myoclonies de durée inférieure à 100 ms, d’origine sous corticale. Ces caractéristiques sont un bon guide pour le diagnostic moléculaire. L’IRM cérébrale est normale. Des troubles non moteurs de type anxiété, dépression ou troubles obsessionnels-compulsifs ont été décrits.

 

Le mode de transmission est autosomique dominant avec une pénétrance incomplète, principalement du fait d’une pénétrance très réduite dans le cas d’une transmission maternelle. La transmission paternelle quasi exclusive s’explique par le fait que la copie du gène SGCE héritée de la mère est mise sous empreinte par méthylation des dinucléotides CpG au niveau de son promoteur. Ce phénomène d’empreinte peut parfois masquer l’histoire familiale du fait de la transmission maternelle de l’allèle muté sur plusieurs générations.

Des mutations ou délétions intragénique dans le gène de l’epsilon-sarcoglycan ( SGCE ) sont retrouvés chez environ 40 % des patients [14, 15]. La fonction précise de la protéine SGCE est inconnue. Plus rarement, certains patients ont un syndrome MD dans le cadre d’un syndrome de gènes contigus, c’est-à-dire une microdélétion chromosomique emportant de multiples gènes (dont SGCE) qui sont physiquement proches. En plus du phénotype moteur, ces patients présentent un retard staturopondéral, une microcéphalie et un retard mental [14]. Le syndrome « MD plus » peut également être la conséquence d’une disomie maternelle du chromosome 7 (syndrome de Silver-Russel) qui aboutit à la méthylation et la mise sous silence des deux allèles SGCE d’origine maternelle [16]. Enfin, une autre forme de myoclonusdytonia ( DYT15) est associée à un locus dans la région 18p11.

 

Dystonies sensibles à la dopa

Dans sa forme typique la DRD est caractérisée par une dystonie d’un membre (souvent un membre inférieur) qui débute habituellement dans l’enfance, s’accentue à l’effort et s’améliore au repos ou au sommeil. Des fluctuations nycthémérales de l’état moteur sont fortement évocatrices de ce diagnostic, même si elles ne sont présentes que chez un peu moins de la moitié des patients. L’existence d’un tremblement postural est fréquemment constatée au cours de la maladie. Plus rarement, on peut observer des signes tels que syndrome parkinsonien, hypotonie axiale, crises oculogyres, syndrome cérébelleux, syndrome des jambes sans repos. Les formes atypiques de DRD sont diverses et trompeuses : dystonies généralisées débutant à l’âge adulte, dystonies focales qui demeurent focales pendant plusieurs décennies, dystonies induites par l’exercice, dystonies de fonction, dystonies myocloniques, symptômes parkinsoniens isolés et formes de type pseudo-paraparésie spastique.

Les patients ont une réponse marquée et prolongée à de faibles doses de levodopa tout au long de leur vie. Lors de prise de doses plus élevées, les patients peuvent présenter des dyskinésies induites qui disparaissent lorsque l’on réduit les doses de Dopa [17].

En fonction du déficit enzymatique (donc de l’anomalie génétique causale), les voies de synthèse de la sérotonine ou de la noradrénaline peuvent être touchées. Le déficit en sérotonine [18] peut entraîner une hypersomnie, une hyperphagie, des troubles de l’humeur et une instabilité de la température corporelle. Le déficit en noradrénaline peut entraîner un ptosis, un myosis, une sudation excessive, une instabilité de la tension artérielle, du rythme cardiaque et une éjaculation rétrograde. En plus de ces manifestations spécifiques du déficit en un neurotransmetteur donné, on peut observer des signes non spécifiques tels qu’un retard mental, des troubles du comportement et une épilepsie.

La forme la plus fréquente de DRD est en rapport avec un déficit en GTP cyclohydrolase I dans sa forme dominante (locus DYT5a ). Des formes atypiques (DRD-plus syndromes) peuvent être associées à un déficit en PTPS, en TH (correspondant au locus DYT5b ) ou en sepiaptérine réductase [17]. Le dosage des neurotransmetteurs et des ptérines dans le liquide céphalo-rachidien est alors l’examen clé [17]. Pour l’ensemble des déficits, le diagnostic peut être confirmé par la mesure de l’activité enzymatique et/où l’analyse moléculaire du gène codant pour l’enzyme déficitaire.

Enfin, les formes juvéniles de la maladie de Parkinson, en particulier celles liées à une mutation du gène PARK2/PARKIN peuvent se manifester par un phénotype de

DRD. Dans ce cas cependant, le traitement par levodopa se complique fréquemment et précocement de fluctuations et de dyskinésies [17].

DYT12 (rapid onset dystonia parkinsonism) : le tableau clinique est caractérisé par une dystonie segmentaire ou généralisée associée à un syndrome parkinsonien akinéto-rigide non dopa-sensible qui s’installent sur quelques minutes à quelques jours avant de se stabiliser. L’âge de début est variable (entre huit et cinquante-cinq ans) mais souvent inférieur à trente ans. Les facteurs déclenchant sont le stress physique (fièvre) ou psychique. Les symptômes associent une dystonie (avec prédominance faciale) et un syndrome parkinsonien akinéto-rigide. La distribution topographique est également évocatrice avec un gradient rostro-caudal. L’atteinte de l’extrémité cranio-cervicale et des muscles bulbaires (dysarthrie et troubles de la déglutition) est constante. Les membres supérieurs sont généralement plus touchés que les membres inférieurs. Avant l’épisode aigu, certains patients rapportent des manifestations dystoniques discrètes et limitées à l’extrémité distale des membres supérieurs ou inférieurs. Une deuxième attaque peut parfois survenir. Parmi les autres manifestations, on retrouve des crises d’épilepsie et des troubles psychiatriques mais leur intégration dans le phénotype de la maladie n’est pas certaine.

Aucune anomalie cérébrale n’a été mise en évidence dans un cas autopsique. L’IRM cérébrale ainsi que l’étude du métabolisme de la dopamine sont normaux.

Le gène en cause, ATP1A3, est composé de 23 exons. Il code pour une sous-unité d’une Na/K ATPase. La maladie est transmise selon un mode autosomique dominant et les mutations retrouvées (principalement des mutations faux-sens) semblent entraîner une inactivation du gène. Dans un modèle murin, un fonctionnement aberrant du cervelet altère la fonction des ganglions de la base et joue un rôle important dans physiopathologie de ce type de dystonie [19].

MODÈLES ANIMAUX ET PHYSIOPATHOLOGIE

Plusieurs modèles animaux ont été développés au cours du temps mais aucun ne recouvre parfaitement toutes les questions de la dystonie. Le rôle d’une dysfonction du circuit des ganglions de la base a été mis en évidence en reproduisant la dystonie par des injections de bicuculine (antagoniste GABA-A) dans le putamen sensorimoteur, le pallidum interne (postures anormales) et le thalamus (dystonie myoclonique) de primates [20]. Dans des modèles murins, des lésions du cervelet permettaient d’induire des attaques dystoniques qui étaient plus sévères en cas de lésions conjointes des ganglions de la base [21].

IMAGERIE ET PHYSIOLOGIE

Modifications structurelles et fonctionnelles : l’imagerie IRM cérébrale est normale en routine dans les dystonies primaires. Dans diverses formes de dystonies focales, des techniques récentes (voxel based morphometry-VBM) ont pu mettre en évidence [22] des anomalies de la substance grise dans le circuit sensorimoteur (incluant le putamen, le thalamus et le cortex sensori-moteur) et le cervelet [23].

Des altérations de fibres (substance blanche) connectant cortex moteur et structures sous corticales (cortex-striatum, connexions prefronto-thalamiques) ont été également observées dans différentes formes de dystonies focales primaires et dans les dystonies DYT1 et DYT6 [24].

L’attention a été à nouveau attirée sur le cervelet : la mise en évidence d’anomalies de la substance grise dans les lobules V et VI du cortex cérébelleux dans la crampe des écrivains coïncide spatialement avec les aires mises en jeu dans le réflexe de clignement conditionné (anormal dans la dystonie).

L’apprentissage de séquences motrices était également altéré, y compris chez des sujets asymptomatiques apparentés à des patients dystoniques. L’activation fonctionnelle prédomine au niveau du cervelet latéral avec un déficit d’activation relative des cortex dorsolatéral préfrontal, et des cortex cingulaire gauche et dorsal premotor suggérant une balance entre voies cortico-striato-pallido-thalamocorticales et cérébelleuses [25]. Dans les deux formes génétiques DYT1 et DYT6, l’imagerie fonctionnelle contraste entre formes symptomatiques et asymptomatiques indépendamment du génotype. En imagerie métabolique (TEP scan), il a été mis en évidence une augmentation d’activité dans la pre-SMA et les aires pariétales associatives avec une relative réduction d’activation dans le tronc cérébral, le cervelet et le thalamus ventral. Une nette différence était observée entre sujets symptomatiques et asymptomatiques, reflétant soit l’endophenotype soit des mécanismes adaptatifs (chez les sujets asymptomatiques). Les troubles de l’apprentissage des séquences étaient plus « genotype-phénotype » dépendants car la performance était principalement alté- rée chez les DYT1 (comparés aux DYT6).

À ce jour, peu de travaux ont été menés chez les patients DYT11 mais un travail récent a également montré une désorganisation des circuits sensori-moteurs et du cervelet [26, 27].

 

Altérations de la plasticité corticale : de nombreuses anomalies électrophysiologiques ont été mises en évidence à différents étages du système nerveux (moelle, tronc cérébral, boucles ganglions de la base cortex avec une perte des processus inhibiteurs à ces différents niveaux. L’anomalie majeure est la perte de la plasticité corticale testée par un processus de PAS (paired associated stimuli qui associe stimulation périphérique et stimulation magnétique trans-crânienne) [28]. Ces anomalies sont retrouvées chez des patients et des sujets asymptomatiques porteurs de la mutation DYT1. Enfin, des anomalies de la discimination temporelle et spatiale ont été mises en évidence dans des formes focales de dystonies sporadiques et dans les apparentés du premier degré, suggérant que ce test permettrait de repérer des endophénotypes [29].

En conclusion, l’approche de la dystonie a permis de montrer qu’un trouble qui paraissait initialement relativement unique et singulier est en fait constitué de sous types très divers et qu’il est plus rigoureux de parler « des » dystonies plutôt que de « la » dystonie (et ceci bien que nous nous soyons volontairement limités aux dystonies chez lesquelles il n’y avait pas d’anomalie morphologique ou lésionnelle sur les IRM de routine et ou toute cause « secondaire ou lésionnelle » avait été écartée).

Toutefois, si nous sommes bien conscients qu’un nouveau « découpage » doit être fait dans la classification, les zones de partage sont loin d’être identifiées car certaines dystonies apparemment différentes partagent des caractéristiques communes en imagerie ou en physiologie, et que d’autre part les outils nous permettant de mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques apparaissent limités et manquant fortement de modèles animaux ou computationnels et théoriques.

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DISCUSSION

M. Christian NEZELOF

Qu’en est-il des fibres musculaires lisses ?

Dans la dystonie, le retentissement du trouble de la commande motrice se porte principalement sur les muscles striés (d’où les troubles du mouvement). Toutefois, il a été décrit chez certains sujets des troubles de la motilité et de la synchronisation des mouvements dans l’œsophage par exemple, bien que cela ait été assez mal étudié. Cela se voit principalement chez des gens qui auraient eu des dyskinésies tardives par exemple. A ce jour, il est de règle de garder l’idée de la dystonie comme un trouble du mouvement pour les muscles squelettiques.

M. Charles-Joël MENKÈS

Une femme atteinte de polyarthrite rhumatoïde sévère a eu, après une intervention de fixation du richais cervical C1C2, une névralgie d’Arnold accompagnée d’un torticolis spasmodique. Comment l’expliquer ? Est-ce purement psychologique ?

Cette dame a une situation tout à fait particulière et exceptionnelle : elle a une pathologie rachidienne grave avec à la fois une dislocation puis une intervention de fixation du rachis. Dans les cas de ce type, il a été décrit des dystonies, celles-ci étant plutôt sous forme de postures relativement fixées. C’est le cas de cette dame. La physiopathologie est peut-être un peu différente de celle que l’on voit dans une dystonie primaire (facteur traumatique et périphérique important par rapport au facteur endogène de la patiente).

De plus, cette dame a un facteur douloureux puisqu’il y a une névralgie d’Arnold. Il est fréquent qu’un facteur douloureux intensifie la dystonie lorsque celle-ci est déjà présente et c’est probablement le cas chez cette patiente. En synthèse, on peut dire que cette dame a effectivement une dystonie dont la composante liée aux facteurs squelettiques (dislocation rachidienne, traumatisme, chirurgie, névralgie) est prédominante. Il est difficile de savoir si cette dame avait une vulnérabilité propre à développer une dystonie. On peut penser que tel était le cas puisque tous les patients atteints d’une pathologie rachidienne et tous les patients atteints d’une polyarthrite rhumatoïde avec atteinte cervicale ne développent pas un mouvement ou une posture anormal. Enfin, les facteurs psychologiques ne sont que des facteurs d’intensification ou d’aggravation d’un phénomène préexistant et il y a peu de probabilité que cette dame ait une forme purement psychogène.

 

* Neurologie et Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière CRICM UPMC/INSERM UMR_S975 CNRS UMR7225, GH Pitié-Salpêtrière, 47-83 Boulevard de l’Hôpital — 75013 Paris, e-mail : marie.vidailhet@psl.aphp.fr Tirés à part : Professeur Marie Vidailhet, même adresse Article reçu et accepté le 2 mai 2011

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, nos 4 et 5, 921-934, séance du 3 mai 2011