Communication scientifique
Session of 19 octobre 2010

Les lymphomes cutanés : bien identifier les différentes entités pour mieux les traiter

MOTS-CLÉS : lymphome b. lymphome t cutané. mycosis fongoïde. papulose lymphomatoïde. syndrome de sézary
Epitheliotropic lymphomas : better identification for improved treatment
KEY-WORDS : lymphoma, t-cell, cutaneous. mycosis fungoides.

Martine Bagot *

Résumé

Le mycosis fongoïde est le plus fréquent des lymphomes T cutanés. Les lymphomes apparentés au mycosis fongoïde sont le mycosis fongoïde folliculotrope avec ou sans mucinose, le lymphome pagétoïde et la chalazodermie granulomateuse. Le syndrome de Sézary est caractérisé par une érythrodermie prurigineuse, des adénopathies, des lymphocytes atypiques dans le sang et une évolution plus agressive. Les lymphomes B représentent 25 % des lymphomes cutanés. Les lymphomes des centres folliculaires sont les plus fré- quents. Ils touchent le plus souvent la tête et le tronc et ont une évolution favorable. Les lymphomes de la zone marginale, plus fréquents sur les membres et plus souvent multicentriques, ont également un bon pronostic. En revanche, les lymphomes B à grandes cellules des jambes et les lymphomes B à grandes cellules intravasculaires ont le plus souvent une évolution plus défavorable. La thérapeutique doit être adaptée à chaque cas et éviter les traitements inutilement agressifs dans les formes de bon pronostic.

Summary

Mycosis fungoides is the most frequent cutaneous T cell lymphoma. Mycosis fungoidesrelated cutaneous T cell lymphomas include folliculotropic mycosis fungoides, with or without mucinosis, pagetoid reticulosis and granulomatous slack skin. Sezary syndrome is characterized by pruriginous erythroderma, adenopathies, atypical lymphocytes in the blood and a more aggressive course. B cell lymphomas represent 25 % of cutaneous lymphomas. Primary cutaneous follicle center cell lymphomas are the most frequent. They are often located on the head and trunk and have an indolent course. Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphomas, which are more frequently multicentric and located on the limbs, also have an indolent course. In contrast, primary cutaneous diffuse large B-cell lymphomas, leg type, and primary cutaneous intravascular large B-cell lymphomas have a more aggressive course. Treatment must be adapted to each case. Unnecessarily aggressive treatments must be avoided in patients with indolent lymphomas.

INTRODUCTION

Les lymphomes cutanés sont des lymphomes débutant et prédominant au niveau de la peau. Par définition, ces lymphomes ont un bilan d’extension extra-cutané complètement négatif au moment du diagnostic. La peau représente par ordre de fréquence le deuxième site de lymphomes extra-nodaux, après les lymphomes digestifs. Les lymphomes cutanés ont souvent un pronostic très différent des lymphomes systémiques présentant le même aspect histologique et pouvant donner lieu à des lésions secondairement cutanées.

Les principaux problèmes posés par les lymphomes cutanés par rapport aux autres types de lymphomes sont d’une part la nécessité, dans la majorité des cas, d’une confrontation entre la clinique et l’anatomopathologie, d’autre part le fait qu’une difficulté fréquente soit le diagnostic différentiel entre un lymphome et une pathologie dermatologique inflammatoire.

Les lymphomes cutanés, dont 75 % sont des lymphomes T et 25 % des lymphomes B, représentent plusieurs entités dont les tableaux cliniques, immunohistologiques et évolutifs sont très polymorphes. Ces entités ont été décrites et listées dans la classification OMS-EORTC des lymphomes cutanés [1, 2] (Tableau 1).

LYMPHOMES T CUTANÉS

Les lymphomes T cutanés constituent un groupe hétérogène constitué de différentes entités réalisant des tableaux cliniques, histologiques, immuno-histologiques et évolutifs très différents (Tableau 1).

Le mycosis fongoïde est le plus fréquent des lymphomes T cutanés, représentant environ 50 % de tous les lymphomes cutanés. Il a une évolution indolente en plusieurs stades successifs. Il réalise des macules érythémateuses non infiltrées ou des plaques infiltrées d’évolution très lentement progressive sur plusieurs années ou dizaines d’années. Chez 15 à 20 % des malades, peuvent apparaître des tumeurs, des ulcérations ou une érythrodermie, souvent associées à un envahissement ganglionnaire puis à un envahissement viscéral. Le diagnostic histologique, souvent difficile aux stades débutants, doit être fait devant un infiltrat constitué de lymphocytes avec atypies nucléaires, réalisant un infiltrat en bande sous-épidermique, avec épidermotropisme. L’apparition de tumeurs coïncide avec une transformation cytologique,

Tableau 1. — Classification OMS-EORTC des lymphomes cutanés LYMPHOMES T CUTANES PRIMITIFS Mycosis fongoïde Mycosis fongoïde variants et sous-types MF folliculotrope (avec ou sans mucine) Lymphome pagétoïde (Woringer-Kolopp) Lymphome chalazodermique ( granulomatous slack skin )

Syndrome de Sézary Leucémie / lymphome T de l’adulte Lymphoproliférations CD30+ Lymphome cutané à grandes cellules anaplasiques Papulose lymphomatoïde Lymphome sous-cutané à type de panniculite Lymphome T cutané à cellules NK de type nasal Lymphome T cutané périphériques SAI (grandes cellules CD30-) Lymphome T épidermotrope agressif CD8+ (entité provisoire) Lymphome T cutané à cellules gamma-delta (entité provisoire) Lymphome T pléomorphe à petites et moyennes cellules CD4+ (entité provisoire) LYMPHOMES B CUTANES PRIMITIFS Lymphomes B cutanés indolents Lymphome B cutané primitif de la zone marginale Lymphome B cutané primitif centro-folliculaire Lymphomes B cutanés de pronostic intermédiaire Lymphome B cutané primitif à grandes cellules, de type membre inférieur Lymphome B intravasculaire à grandes cellules Lymphome B cutané primitif à grandes cellules, autres avec la présence de plus de 25 % de grandes cellules au sein de l’infiltrat, et la perte de l’épidermotropisme. Le diagnostic peut être facilité par les techniques d’immunophénotypage et de biologie moléculaire. Le bilan et le traitement sont très dépendants du stade de la maladie (Tableau 2) [3].

La physiopathologie du mycosis fongoïde reste mal comprise. Plus que d’une prolifération de lymphocytes dans la peau, il s’agit plutôt d’un défaut d’apoptose induisant une accumulation de lymphocytes ayant un tropisme cutané. De nombreuses anomalies chromosomiques ont été associées au mycosis fongoïde, mais aucune anomalie récurrente n’a été mise en évidence. Les anomalies sont trouvées en règle aux stades avancés. Il s’agit le plus souvent de délétions du chromosome 10q et de mutations des gènes suppresseurs p15, 16 et p53. Il existe également une activation de la voie NF-KB.

Les lymphomes apparentés au mycosis fongoïde sont le mycosis fongoïde folliculotrope avec ou sans mucinose, le lymphome pagétoïde et la chalazodermie granulo

Tableau 2. — Classification EORTC/ISCL 2007 des LYMPHOMES T CUTANES type MF/SS • T : atteinte cutanée :

— T1 : lésions cutanées limitées érythémateuses non infiltrées, papules ou plaques < 10 % SC :

— T1a : lésions érythémateuses non infiltrées « patches », — T1b : plaques, — T2 : lésions cutanées érythémateuses non infiltrées, papules ou plaques > 10 % SC :

— T2a : lésions érythémateuses non infiltrées « patches », — T2b : plaques, — T3 : une ou plusieurs tumeurs (une tumeur est définie par une taille > à 1 cm), —

T4 : érythrodermie (surface corporelle atteinte > 80 %).

N : statut ganglionnaire :

— N0 : pas d’adénopathie périphérique palpable, —

N1 : adénopathie périphérique palpable, histologie grade 1 allemand ou NCI

LN0-2 :

— N1a : pas de clone, — N1b : clone +, — N2 : adénopathie périphérique palpable, histologie grade 2 allemand ou NCI

LN3 :

— N2a : pas de clone, — N2b : clone +, — N3 : adénopathie périphérique palpable, histologie grade 3-4 allemand ou

NCI LN4, clone +/-, — Nx : adénopathie périphérique palpable, pas d’histologie de confirmation.

M : statut viscéral — M0 : pas d’atteinte viscérale —

M1 : atteinte viscérale (à documenter histologiquement) •

B : atteinte sanguine :

— B0 : < 5 % de cellules de Sézary circulantes :

— B0a : pas de clone, — B0b : clone +, — B1 : > 5 % de cellules de Sézary circulantes < 1000/microL, — B1a : pas de clone, — B1b : clone +, — B2 : cellules de Sézary > 1000/microL avec un clone T majoritaire.

 

Soit la stadification :

T N M B IA 1 0 0 0 (Plaques infiltrées ou non < 10 % surface corporelle) IB 2 0 0 0 (Plaques infiltrées ou non > 10 % surface corporelle) IIA 1,2 1,2 0 0 (Plaques infiltrées ou non avec adénopathie périphé- rique palpable, histologiquement non spécifique) IIB 3 0 à 2 0 0 (tumeurs) IIIA 4 0 à 2 0 0 (érythrodermie sans envahissement sanguin) IIIB 4 0 à 2 0 1 (érythrodermie avec envahissement sanguin limité) IVA1 1 à 4 0 à 2 0 2 (envahissement sanguin important sans adénopathie spécifique) IVA2 1 à 4 3 0 0 à 2 (adénopathie spécifique) mateuse. Le syndrome de Sézary est caractérisé par une érythrodermie prurigineuse, des adénopathies, des lymphocytes atypiques dans le sang et une évolution plus agressive.

Les lymphoproliférations cutanées CD30+ représentent le second groupe de lymphoproliférations T après les lymphomes épidermotropes. Elles comprennent les papuloses lymphomatoïdes et les lymphomes cutanés T à grandes cellules — le plus souvent anaplasiques — CD30+, et des formes frontières entre les deux. Le lymphome CD30 à grandes cellules se présente sous forme d’une tumeur isolée souvent ulcérée ou de lésions multiples, localisées ou disséminées. Leur taille augmente rapidement, et elles peuvent alors être accompagnées de douleur et d’œdème localisé. Elles régressent spontanément partiellement ou le plus souvent totalement en quelques semaines dans 20 à 30 % des cas. La papulose lymphomatoïde est caractérisée par des papulo-nodules de petite taille, de quantité variable, disséminés sur le corps, qui évoluent vers une croûte nécrotique et disparaissent spontanément.

L’examen histologique montre un infiltrat polymorphe constitué d’un mélange de petits lymphocytes, histiocytes, polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, associés à quelques cellules de grande taille exprimant l’antigène CD30. Certains patients peuvent présenter simultanément ou successivement les deux types de lymphoproliférations. La confrontation entre la clinique et l’anatomie pathologique est le plus souvent indispensable pour faire le diagnostic approprié et définir la conduite thérapeutique la plus adaptée. Par exemple, un même aspect anatomopathologique peut être réalisé par une papulose lymphomatoïde à grandes cellules, un mycosis fongoïde transformé CD30 ou un lymphome T anaplasique à grandes cellules CD30, alors que l’évolution, le pronostic et le traitement de ces entités sont complètement différents. Ces cas doivent donc être revus par un panel multidisciplinaire d’experts afin d’éviter la réalisation de traitements agressifs inutiles.

LYMPHOMES B CUTANÉS

Les lymphomes B représentent 25 % des lymphomes cutanés. Leur présentation et leur évolution sont très différentes de celles des lymphomes B systémiques avec localisations cutanées secondaires. Leur diagnostic nécessite une confrontation des données cliniques, immunophénotypiques et éventuellement moléculaires. Dans la classification OMS-EORTC [1, 2] (Tableau 1), les lymphomes B cutanés se répartissent principalement en deux entités de très bon pronostic dits lymphomes B indolents : lymphomes cutanés de la zone marginale et lymphomes cutanés des centres folliculaires et une entité plus rare et plus grave, les lymphomes B à grandes cellules de type membre inférieur.

Les lymphomes des centres folliculaires se présentent sous forme de papules, tumeurs et/ou plaques infiltrées parfois arciformes touchant le plus souvent la tête et le tronc. L’examen anatomopathologique montre un infiltrat dermique nodulaire ou diffus constitué d’un mélange en proportions variables de petits et de grands centrocytes à noyau clivé. Contrairement aux lymphomes folliculaires des ganglions et aux localisations cutanées secondaires de lymphomes folliculaires, ils n’expriment pas ou très rarement bcl-2 et ne présentent pas la translocation t [14-18]. Ils ont une évolution favorable.

Les lymphomes de la zone marginale, plus fréquents sur les membres et plus souvent multicentriques, ont également un bon pronostic. L’examen histologique montre un infiltrat dermique nodulaire ou diffus constitué d’un mélange de petits lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytoïdes et de plasmocytes. Le diagnostic différentiel avec une hyperplasie lymphoïde bénigne peut être très difficile. Ce type de lymphome est souvent associé dans les zones d’endémie à une infection par Borrelia Burgdorferi dont la recherche doit être faite par sérologie et PCR et qui peut justifier un traitement antibiotique.

Les lymphomes B à grandes cellules, type membre inférieur, touchent les sujets âgés et très âgés, plus souvent les femmes, et sont situés le plus souvent mais pas exclusivement sur les membres inférieurs. L’examen anatomopathologique montre un infiltrat massif de tout le derme constitué de grandes plages de cellules rondes centroblastiques exprimant fortement bcl-2 et mum-1, mais ne présentant pas la translocation t [14-18].

La majorité des lymphomes B cutanés reste localisée à la peau et est bien contrôlée par des traitements peu agressifs. Une minorité évolue vers des tumeurs cutanées incontrôlables et/ou une atteinte ganglionnaire ou viscérale.

 

Les lymphomes B à grandes cellules intravasculaires sont des lymphomes le plus souvent secondairement cutanés réalisant des lésions cutanées caractéristiques qui peuvent permettre le diagnostic.

Formes rares de lymphomes cutanés

Il existe un grand nombre de sous-types rares de lymphomes cutanés T et B pour lesquels le nombre de cas publiés est encore limité et pour lesquels il n’existe pas de référentiels de traitements [1, 2] (Tableau 1). Il existe un consensus international sur le fait que les patients ayant un lymphome cutané rare doivent bénéficier de l’avis d’un groupe d’experts spécialisés pour ce qui concerne le diagnostic et le choix thérapeutique.

Le Groupe Français d’étude des Lymphomes Cutanés (GFELC) est un groupe national multidisciplinaire, comprenant des dermatologues, des anatomopathologistes et des biologistes moléculaires de vingt-cinq centres différents répartis sur le territoire français. Ce groupe reconnu par l’INCa assure des Réunions de Concertation Pluridisciplinaires à type de recours au niveau national, ayant pour but de définir un diagnostic et une conduite thérapeutique pour les cas rares et difficiles pour lesquels il n’existe pas de référentiels de traitement et pour lesquels un avis d’experts est indispensable, avec enregistrement de ces demandes de recours. Un autre objectif important est de permettre l’accessibilité à tous les malades de tests diagnostiques validés mais disponibles seulement dans quelques centres.

Traitement

Le GFELC a publié des référentiels de prise en charge et de traitement pour les lymphomes T cutanés [4] et les lymphomes B cutanés [5].

LES LYMPHOMES T CUTANÉS AUX STADES PRÉCOCES IA-IIA ONT UN BON PRONOSTIC

À ces stades, il est inutile d’instituer des traitements agressifs qui ne modifieront pas l’évolution générale de la maladie et qui ont un rapport bénéfices-risques défavorable. Les lésions sont le plus souvent contrôlées par des traitements locaux, chlormé- thine ou carmustine topiques, ou photothérapie par PUVA ou UVB. Les stades plus avancés IIb-IVb peuvent être traités par interféron alpha, méthotrexate ou bexarotène. Les photophérèses sont un traitement efficace des lymphomes T érythrodermiques avec ou sans cellules de Sézary. L’alemtuzumab est efficace chez les malades ayant un syndrome de Sézary au prix d’une immunodépression sévère.

En cas de non réponse ou d’échappement aux traitements précédents, il faut privilégier l’inclusion dans des essais thérapeutiques. Le GFELC est un membre actif de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous Lymphoma Task Force (CLTF). L’échelon européen est bien adapté à la réalisation d’essais thérapeutiques randomisés pour ce type de lymphome rare.

L’EORTC CLTF a développé une plate forme thérapeutique comportant deux essais randomisés successifs. Le premier évalue l’efficacité d’un traitement d’entretien par lénalinomide après une chimiothérapie courte par doxorubicine liposomée ou gemcitabine. Le second évalue l’intérêt de l’association du bortézomib à un inhibiteur d’histone déacétylase. La troisième partie vise à évaluer l’intérêt d’un traitement par allogreffe de moëlle sur un sous-groupe très sélectionné de malades.

Des marqueurs spécifiques tels que KIR3DL2/CD158k ont été mis en évidence à la surface des des lymphocytes T tumoraux [6]. Ces nouveaux marqueurs permettent d’envisager le développement d’immunothérapies ciblées par anticorps monoclonaux spécifiques qui détruiraient spécifiquement les lymphocytes T tumoraux sans toucher les lymphocytes T réactionnels.

LES LYMPHOMES B CUTANÉS INDOLENTS LOCALISÉS SONT TRAI-

TÉS PAR RADIOTHÉRAPIE En cas de lésions multiples évolutives, un traitement par rituximab ou chloraminophène peut être proposé. Les polychimiothérapies sont réservées aux formes progressives échappant aux traitements antérieurs.

Les lymphomes B à grandes cellules type membre inférieur sont plus agressifs. Ils sont au mieux traités par l’association de rituximab et d’une polychimiothérapie adaptée à l’âge. Le développement d’essais thérapeutiques est souhaitable pour améliorer le niveau de preuve des recommandations actuelles.

BIBLIOGRAPHIE [1] Jaffe E.S. — The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. Hematology. 2009, 523-31.

[2] Willemze R., Jaffe ES., Burg G. et al . — WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas.

Blood. 2005, 105, 3768-85.

[3] Olsen E., Vonderheid E., Pimpinelli N. et al. — Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007, 110, 1713-22.

[4] Beylot-Barry M., Dereure O., Vergier B. et al . — Prise en charge des lymphomes T cutanés :

Recommandations du Groupe Français d’Etude des Lymphomes Cutanés.

Ann. Dermatol.

Vénéréol ., 2010, 137 , 611-21.

[5] Grange F., D’Incan M., Ortonne N. et al . — Pour le GFELC. Prise en charge des lymphomes

B cutanés : Recommandations du Groupe Français d’Etude des Lymphomes Cutanés.

Ann.

Dermatol. Vénéréol ., 2010, 137 , 523-31.

[6] Poszepczynska-Guigne E., Schiavon V., D’Incan M. et al . — CD158k/KIR3DL2 is a new phenotypic marker of Sezary cells: relevance for the diagnosis and follow-up of Sezary syndrome. J. Invest. Dermatol., 2004, 122, 820-3.

 

* Dermatologie, APHP, Hôpital Saint Louis, Université Paris 7, Unité Inserm U976, Centre de Recherche sur la Peau, 1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris. E-mail : martine.bagot@sls.aphp.fr Tirés à part : Professeur Martine Bagot, même adresse Article reçu le 28 septembre 2010, accepté le

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 7, 1365-1372, séance du 19 octobre 2010