INTRODUCTION

Les leishmanioses sont des maladies parasitaires dues à un protozoaire flagellé du genre Leishmania . Ce parasite est transmis de mammifère à mammifère par piqûre d’un arthropode vecteur : le phlébotome femelle. Les leishmanioses sont répandues à la surface de la terre sous forme de foyers de plus ou moins grande importance sur tous les continents à l’exception de l’Océanie. On recense, dans le monde, environ deux millions de nouveaux cas humains par an d’expressions cliniques variées depuis la leishmaniose cutanée localisée bénigne (se présentant sous forme d’un petit « bouton » isolé siégeant sur une partie découverte du corps) jusqu’à la leishmaniose viscérale avec dissémination du protozoaire dans tout l’organisme pouvant, en l’absence de traitement, entraîner la mort [1].

A chaque aire géographique d’endémie correspond généralement un cycle biologique particulier. Dans le bassin méditerranéen, le parasite responsable des leishmanioses viscérales est exclusivement Leishmania infantum. La leishmaniose est principalement une maladie du chien qui constitue au plan épidémiologique le réservoir de parasites. La transmission des parasites à partir d’un chien malade ou porteur sain est assurée par la piqûre du phlébotome vecteur. L’homme, comme d’autres mammifères, est aussi contaminé par piqûre de phlébotome mais il semble beaucoup plus résister que le chien au développement de la maladie. Comme nous le verrons plus loin, l’homme demeure souvent porteur asymptomatique [2, 3].

Le phlébotome

Le phlébotome est un diptère de petite taille (moins de 5 mm de long), jaune pâle, velu, bossu avec des gros yeux noirs. Il présente des ailes lancéolées dressées en V en position de repos. Sa faible dimension, sa pâleur et son vol silencieux fait qu’il est rarement remarqué. Dans le Bassin Méditerranéen, l’activité des phlébotomes est essentiellement estivale et crépusculaire. Il se déplace par vol sautillant et saccadé.

Seule la femelle est hématophage et plusieurs repas sanguins sont parfois nécessaires à la maturation des œufs. La femelle pond un par un une cinquantaine d’œufs qui mesurent 300 à 400 μm et sont déposés dans des microhabitats riches en matières organiques (qui serviront de nourriture aux larves) avec un bon degré d’hygrométrie comme les terriers de rongeurs et les fissures des murs mais aussi les poulaillers et les clapiers. En hiver, les phlébotomes n’hibernent qu’au stade larvaire.

Dans le sud de la France, Phlebotomus perniciosus et Phlebotomus ariasi sont les deux espèces vectrices. Il a été démontré que les densités de phlébotomes dans les zones périurbaines en particulier de Nice et Monaco sont peu élevées mais que l’infestation vectorielle y est fréquente (4 % en moyenne) [4].

La leishmaniose canine

Chez le chien, l’infection à

Leishmania peut rester longtemps inapparente. Les manifestations cliniques peuvent apparaître rapidement mais le plus souvent de façon progressive. On note au niveau de la peau des dépilations notamment autour de la truffe, des yeux en « lunettes », des oreilles, des pattes, avec parfois des ulcérations dans les mêmes zones et très souvent un « état pelliculaire » généralisé qui doit attirer l’attention. Au niveau des muqueuses, des manifestations hémorragiques peuvent survenir (épistaxis, sang dans les selles ou dans les urines). Des troubles oculaires ou articulaires sont possibles. Sur le plan général, l’animal maigrit, accuse un état de fatigue de plus en plus prononcé répercutant sur son activité. Cette diminution d’activité entraîne un allongement anormal des griffes (onychogryphose). L’examen clinique permet de retrouver des ganglions palpables au niveau des creux poplités et sus-claviculaires. La ponction de ceux-ci permet de mettre en évidence les parasites.

Une enquête effectuée au cours de l’année 2000 auprès de 1 792 vétérinaires praticiens exerçant dans dix neuf départements du sud de la France et la Principauté de Monaco a permis de dresser un bilan épidémiologique, clinique et thérapeutique à propos de la leishmaniose canine. Une augmentation notable et significative (33 % de taux de réponse) du nombre de cas et une extension de l’aire géographique à risque sont notés. La plupart des vétérinaires (plus de 90 %) diagnostique la maladie sur des éléments épidémiologiques, cliniques et de laboratoire (tests sérologiques pour plus de 95 %). L’association Glucantime® pendant vingt-huit jours et de Zyloric® à vie constitue le protocole le plus couramment utilisé, l’arrêt du traitement pouvant être fondé sur la restauration de l’état clinique associée à une négativation des tests sérologiques. Il est particulièrement remarqué que l’incidence a fortement augmenté puisque plus de cinquante cas annuels sont observés dans chacun des dix neuf départements alors qu’en 1988 seulement six départements présentaient cette incidence [5].

La leishmaniose viscérale (LV) humaine

On décrit la LV dans soixante et un pays sur quatre continents où environ deux cent millions de personnes sont exposés au risque. Son incidence au niveau mondial est de 500 000 cas par an dont 90 % sont recensés dans seulement cinq pays (Inde, Népal, Bangladesh, Soudan, Brésil). Des grandes épidémies meurtrières sont survenues ces dernières années en Inde : 300 000 cas entre 1977 et 1980 dans l’état du Bihar avec 2 % de mortalité et au Soudan : cent mille morts entre 1989 et 1994. Dans les trois pays du Maghreb (Maroc, Algérie, Tunisie), elle se développe dans 95 % des cas chez des enfants de moins de cinq ans. On y relate quelques centaines des cas par an. Depuis les années 1980, la LV est une maladie opportuniste émergente dans le sud-ouest de l’Europe (Portugal, Espagne, France, Italie) où plus de 2 500 cas de co-infections VIH- Leishmania ont été rapportés. Aujourd’hui, on recense environ 700 cas de LV autochtone par an dans le Sud de l’Europe et les immunodépressions iatrogènes ont remplacé, en partie, celles occasionnés par le VIH [6, 7]. En France métropolitaine, 207 cas de LV autochtone ont été recensés de 1999 à 2009 dans quinze départements du sud. Le département des Alpes-Maritimes a la plus forte incidence annuelle avec 0,66 cas pour cent mille habitants [8]. Par ailleurs, la question du portage asymptomatique et du rôle de réservoir de l’Homme, en particulier par l’échange de seringues chez les toxicomanes, a été posée ces dernières années [9-11].

En fait, il faut distinguer deux types de LV :

— la LV anthroponotique (LVA) avec l’homme comme seul réservoir et victime de Leishmania donovani . Elle sévit sous forme d’épidémies au Soudan, en Ethiopie et pays limitrophes, et surtout en Inde, au Népal et au Bangladesh.

— la LV zoonotique (LVZ) due à Leishmania infantum (synonyme L. chagasi en

Amérique latine) avec comme réservoir de parasite le chien. C’est la forme que nous observons sous forme de cas sporadiques dans tout le Bassin Méditerranéen. Elle est aussi décrite en Chine, au Pakistan et en Amérique Latine.

Pour favoriser le développement de la maladie chez un homme contaminé après piqûre de phlébotome plusieurs facteurs de risque liés à l’hôte ou au parasite interviendraient, de façon isolée ou concomitante : prédisposition génétique, immunodépression acquise ou iatrogène, malnutrition, quantité de parasites inoculée, virulence de la souche, rôle de la salive du phlébotome…

Leishmania infantum est aussi responsable de leishmanioses cutanées mais ces formes sont rarement diagnostiquées peut-être parce qu’elles passent inaperçues lorsqu’elles siègent sur certaines parties du corps (à l’exception du visage) et qu’elles guérissent très souvent spontanément [12]. Les formes viscérales patentes, mortelles si non traitées, ne représentent en fait que la partie émergée de l’iceberg. Comme nous l’avons démontré, les sujets contacts voire porteurs asymptomatiques de leishmanies sont nombreux et la maladie peut survenir dès la primo-infection ou à la suite de la réactivation d’une forme latente plusieurs années après la contamination par piqûre de phlébotome [13].

Des dépistages des porteurs sains ont été réalisés en Europe par intradermoréaction à la leishmanine dite de Montenegro [14] et ensuite par la technique sérologique du

Western blot. Celle-ci a permis de mettre en évidence un profil particulier (anticorps dirigés contre des antigènes de 14 et/ou 18 kDa) corrélé à une intradermoréaction positive chez les individus ayant eu un contact avec les leishmanies sans développer de maladie [14]. Les positivités varient de 10 à 38 % selon les localités. Dans un travail complémentaire effectué chez les donneurs de sang vivant dans et autour de la Principauté de Monaco nous avons démontré que le parasite était présent transitoirement dans le sang d’environ 20 % des sujets sélectionnés par leur séropositivité anti- Leishmania en Western blot [11].

Le diagnostic clinique de leishmaniose viscérale

La LVA atteint toutes les tranches d’âge de la vie. La triade clinique (fièvre, pâleur, splénomégalie) est fréquente. De plus, des adénopathies et des manifestations cutanées sous forme de taches noirâtres ou bistres sont souvent associées, d’où le nom de kala azar (signifiant maladie noire en sanscrit) donné en Inde à cette maladie.

Dans la LVZ méditerranéenne classique du jeune enfant on observe la triade classique, dans notre expérience, dans tous les cas. La splénomégalie homogène fébrile évoluant depuis une semaine à un mois constitue l’unique motif d’hospitalisation. Une pâleur « vieille cire » témoin clinique de l’anémie y est associée. Une hépatomégalie est présente dans un cas sur deux, témoignant le plus souvent d’une forme évoluée. Dans les LVZ de l’adulte, de plus en plus fréquentes en Europe méditerranéenne (environ deux tiers de l’ensemble des cas humains), cette triade est moins constante. Dans la moitié de ces cas de l’adulte, on retrouve une immunodépression permanente (co-infection avec le VIH ou thérapeutique immunosuppressive).

Le diagnostic biologique de leishmaniose viscérale

Les signes biologiques d’orientation sont une tricytopénie plus ou moins prononcée associant anémie, leuconeutropénie et thrombopénie et un syndrome inflammatoire : vitesse de sédimentation globulaire très accélérée, hyperprotidémie et hypergammaglobulinémie polyclonale. Dans notre expérience, la tricytopénie est retrouvée dans 90 % des formes pédiatriques.

Une très forte présomption diagnostique repose sur la positivité de la sérologie. La technique de référence reste l’immunofluorescence indirecte sur formes promastigotes de culture, qui est de plus en plus supplantée par les tests ELISA dont la spécificité et la sensibilité varient beaucoup selon les antigènes utilisés. Le DAT (test d’agglutination directe de promastigotes formolés) qui est peu coûteux et qui ne nécessite pas de matériel sophistiqué est de plus en plus utilisé sur le terrain tout comme les tests rapides immunochromatographiques (dipstick) utilisant des bandelettes sensibilisées par une protéine antigénique recombinante. L’immunoempreinte ou Western blot, très sensible et très spécifique, permettant de différencier les sujets malades et les porteurs asymptomatiques est un test de confirmation réservé à des laboratoires spécialisés [16].

Classiquement, le diagnostic de certitude nécessite un prélèvement de moelle osseuse (sternum chez l’adulte, crête iliaque chez l’enfant). Le prélèvement de sang périphérique peut permettre le diagnostic de certitude avec toutefois plus de chance de visualiser des parasites si le malade est particulièrement immunodéprimé. Enfin, des biopsies digestives ou cutanées ainsi que des lavages broncho-alvéolaires sont à l’origine de diagnostics fortuits de LV. Ces localisations inhabituelles chez l’homme sont retrouvées chez 30 % des malades séropositifs pour le VIH [17]. Le diagnostic moléculaire (PCR) est basé sur la détection et l’analyse des acides nucléiques du parasite dans le sang ou la moelle osseuse. D’une très grande sensibilité, il peut compléter les approches parasitologiques et sérologiques dans le cadre du diagnostic initial mais est particulièrement utile pour le suivi post-thérapeutique mais aussi pour la détection des sujets porteurs asymptomatiques du parasite [18].

Le traitement de la leishmaniose viscérale

Dans le domaine de la prise en charge thérapeutique, des progrès considérables ont été réalisés grâce à l’utilisation en première ligne depuis 1994 de l’amphotéricine B ® liposomale (AmBisome ). On peut regretter le coût élevé de ce produit mais il est compensé par la réduction des journées d’hospitalisation comparé au traitement ® classique par le Glucantime .

® Le posologie initiale de l’AmBisome proposée par Davidson et coll est de six perfusions de 3mg/kg/j de J1 à J5 et J10 avec une efficacité remarquable [19].

Suite à une récente réunion d’experts [20], l’OMS a édicté des recommandations sur ® l’utilisation de l’ AmBisome dans le traitement de la LV, pour la LV à L.infantum, les recommandations sont les suivantes :

— une dose totale de 20mg/kg est suffisante pour traiter les enfants et les adultes immunocompétents — Le schéma de répartition des doses n’est pas établi. Le traitement peut être administré à raison de 10mg/kg sur deux jours consécutifs [21] ou fractionné en doses plus petites, mais la pharmacocinétique suggère qu’une posologie initiale supérieure à 5mg/kg permet d’atteindre des taux tissulaires plus élevés.

— Le schéma thérapeutique à 10mg/kg /j sur deux jours doit être validé chez l’adulte.

— L’usage vétérinaire de l’amphotéricine B liposomale, ainsi que celui d’autres nouveaux traitements (paromomycine, miltéfosine) devrait être évité afin de prévenir le développement de résistances.

La prévention de la leishmaniose

La prévention de la leishmaniose repose essentiellement sur les mesures de réduction de la densité des populations de phlébotomes vecteurs au voisinage des chiens parasités par l’utilisation d’insecticides dans les gîtes de reproduction. Il s’agit de mesures individuelles qui auraient pour conséquence la diminution de la proportion d’humains porteurs asymptomatiques de Leishmania infantum , parasite opportuniste à part entière.

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Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 195, no 1, 181-188, séance du 20-23 octobre 2010