Communication scientifique
Séance du 17 février 2009

Les hormones thyroïdiennes, action sur le myocarde

MOTS-CLÉS : hormones thyroïdiennes. préconditionnement ischémique.
Thyroid hormones and their action on the myocardium
KEY-WORDS : ischemic preconditioning.. thyroid hormones

Dennis V. Cokkinos *, Constantinos Pantos**

Résumé

Les hormones thyroïdiennes sont étroitement liées à la structure et à la fonction cardiaque. Nous en avons étudié les effets pendant prés de quinze ans sur plusieurs modèles expérimentaux : — L’administration de triidothyronine, T3, obtenue chez le rat pendant quatorze jours augmente la tolérance à l’ischémie globale sur cœur isolé tandis que la capacité du myocarde à répondre à un pré-conditionnement ischémique, PI, est maintenue. — L’hypothyroïdie obtenue expérimentalement chez le rat par l’administration de propylthiouracile pendant vingt et un jours augmente de façon considérable la tolérance à trente minutes d’ischémie globale du cœur isolé, mais le cœur hypothyroïdien a perdu sa capacité à répondre à un PI. — Après un infarctus obtenu par ligature de l’artère coronaire gauche, le myocarde est protégé contre une ischémie globale bien que sa contractilité soit globalement réduite. L’administration de T3 pendant deux et treize semaines améliore de façon significative la contractilité, diminue le remodelage et l’index de sphéricité. — L’administration de « Tumor — nécrosis factor » alpha, TNF-alpha , à des cellules de rat néonatales en culture a des effets délétères qui sont prévenus par l’administration conjointe de T3. Cet ensemble de travaux démontre de façon concordante que les hormones thyroïdiennes ont, sur le plan cardiovasculaire, des effets thérapeutiques cardioprotecteurs potentiels en particulier en matière de protection et de remodelage cardiaque.

Summary

Thyroid hormones are closely related to cardiac structure and function. We have been studying their effects for over 15 years in various experimental models : — Daily triidothy* Département de Cardiologie, Centre Onassis de Chirurgie Cardiaque, 356, Sygrou Avenue, Athènes 17 674 — Grèce, e-mail : cokkino1@otenet.gr ** Département de Pharmacologie, Ecole de Médecine, Université d’Athènes, Mikras Asias 75, Athènes — 11 527, Grèce Tirés à part : Professeur Denis Cokkinos, même adresse Article reçu le 23 octobre 2008, accepté le 24 novembre 2008 ronin (T3) administration to rats for 14 days improves the ability of the isolated heart to tolerate ischemia, without abolishing the capacity for ischemic preconditioning (IP). — When hypothyroidism is induced in rats by administering propylthiouracil for 21 days, the isolated heart is markedly more tolerant of 30 min of global ischemia but can no longer undergo IP. — After myocardial infarction induced in rats by left coronary artery ligation, the post — infarct heart is protected against global ischemia but its contractility is reduced. T3 administration for 2 and 13 weeks significantly improves contractility and reduces both remodeling and the sphericity index. — TNF exposure delays cultured neonatal rat myocyte elongation (maturation), and this effect is prevented by concomitant T3 administration. — Thus, thyroid hormones offer valuable insights into cardiac structure and function and may have therapeutic potential in patients with cardiovascular disease.

INTRODUCTION

Historiquement les relations entre cœur et thyroïde ont été décrites pour la première fois par Ginsberg en 1931 [1], qui postulait en effet que les désordres de la thyroïde avaient une origine cardiaque. L’hypothyroïdie sub-clinique touche environ 4 à 10 % de la population générale [2]. L’amiodarone, par exemple, qui est un médicament dont la prescription est extrêmement répandue, s’accompagne d’une hypothyroïdie dans près de 25 % des cas [3] et d’hyperthyroïdie dans environ 3 % des cas [4]. Très récemment dans une meta-analyse, Ochs et al ont montré que à, la fois l’hypothyroïdie et l’hyperthyroïdie étaient associés à une augmentation de la mortalité cardiaque [5].

Les effets myocardiques de la glande thyroïde passent par la triiodothyronine, T3, qui agit elle-même par l’intermédiaire de deux types de récepteurs, TR, TR alpha et TR bêta. Ces deux récepteurs sont des récepteurs nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription [6, 7]. L’activation du récepteur alpha1 augmente la synthèse de l’isoforme alpha de la myosine, elle est aussi responsable d’environ 30 % de la thermogenèse obligatoire [8]. De plus ce récepteur, en l’absence de T3, devient un apo-récepteur, et, de ce fait, l’isoforme TR alpha 1 en l’absence de ligand peut réprimer sa propre transcription [9]. Le récepteur TR alpha 2 a un effet bloquant sur le récepteur TR alpha 1. L’activation du récepteur TR bêta 1 accroît l’activité des gènes codant pour l’isoforme bêta de la myosine et pour la calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique, de plus elle augmente le catabolisme du cholestérol. Il existe également un récepteur TR bêta 2 qui possède un effet « feedback » au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse en inhibant l’activité du récepteur TR beta 1 [10] Nous avons étudié la relation entre les hormones thyroïdiennes et le myocarde pendant de nombreuses années [7, 11-14, 16-18, 20, 21, 23, 24]. Nous ne décrirons ici que les résultats les plus significatifs.

MÉTHODES

Cette méthodologie est basée sur une expérience de quinze années. Le modèle animal employé est le rat Wistar adulte.

 

Influence de la fonction thyroïdienne sur le système cardiovasculaire du rat

Hyperthyroïdie

Les effets cardiovasculaires de l’administration de T3 (25 μg/100 g -1 poids corporel) pendant quatorze jours (THYR, N=9) ont été étudiés par comparaison avec seize animaux contrôles (C). La concentration plasmatique en T3 et en T4 a été mesurée par radioimmunofluorescence dans le sang obtenu de l’aorte après sacrifice. Après sacrifice les cœurs ont été montés et perfusés par voie coronaire selon Langendorff en utilisant un ballonnet intra-ventriculaire gauche pour mesurer la contractilité. Le préconditionnement ischémique, PI, a été obtenu au moyen de deux cycles d’isché- mie successifs, le premier de trois minutes, le second de cinq minutes [13, 14] (Tableau 1). Le PI est un phénomène décrit pour la première fois en 1986 par Murry et coll [15]. Ces auteurs ont en effet démontré qu’une à trois brèves applications d’ischémie protège le myocarde contre une ischémie ultérieure de plus grande durée (20-30 minutes), ce dont témoignent à la fois une meilleure contractilité postischémique et une réduction de l’étendue de la nécrose myocardique.

Hypothyroïdie

Il est obtenu par l’administration de propylthiouracil dans l’eau, à une concentration finale de 0,05 % pendant vingt et un jours aux neuf animaux (HYPO) comparés aux sept contrôles (C), à la suite de quoi le protocole de l’ischémie globale a été employé [16]. Nous avons aussi essayé de preconditionner les cœurs de six rats contrôles et de sept rats hypothyroïdiens, (Tableau 1).

Le modèle d’infarctus expérimental chez le rat

L’infarctus est produit par une ligature de l’artère coronaire gauche [17] selon la technique de Marc et Janice Pfeffer [19]. La fonction myocardique a été mesurée en échocardiographie (Sonosite 180 plu 7 MHz), à deux et treize semaines avant le sacrifice des animaux [17-19].

Nous avons étudié trois groupes de huit à dix animaux chacun : groupe contrôle (SHAM), infarctus expérimental sans T3 (MI-C) et infarctus expérimental avec T3 (MI-T3). Dans le groupe MI-T3, les animaux ont reçu 4 μg T3 et 16 μg T4 par jour pendant deux et treize semaines, (Tableau 2).

Cardiomyocytes isol é s

Finalement, certaines des conclusions obtenues in vivo ont été testées sur des cardiomyocytes culturés de rats nouveaux-nés isolés. Les cellules ont été d’abord mises en culture dans un milieu F10 composé de 10 % de sérum équin et de 10 % de sérum bovin pendant 18-22 heures. Ensuite, le milieu a été replacé par un milieu sans addition de sérum, composé de 10 μg/ml d’insuline, 10 μg/ml de transférine/ sélénium, 0,2 % BSA et 20 μg/ml acide ascorbique, pendant 72 heures. Nous avons étudié des séries contrôles en présence de TNF-alpha 20ng/ml, puis, ensuite, avec du TNF-alpha associé à T3 (100nm) [20].

 

Tableau 1. — Effets anti-ischémiques et influence du préconditionnement ischémique sur la fonction myocardique après 20 (cœurs hyperthyroïdiens) ou 30 minutes d’ischémie (cœurs hypothyroidiens) suivie de 45 minutes de reperfusion. Cœur isolé perfusé selon Langendorff [13, 22].

Groupes experimentaux Measur-

C

C-PI

THYR

THYR-PI

C

C-PI

HYPO

HYPO-PI ements (n=16) (n=16) (n=9) (n=14) (n=7) (n=6) (n=9) (n=7)

LVDP 103.3 99.0 125.7 125.7 119.0 111 95.0 92 mmHg (3.8) (4.1)a (6.3)b (7.0)b (5.6) (3.3) (2.9)b (3.0)b LVDP 38.2 58.8 38.1 69.0 13.3 25.7 69.2 59.5 % (3.9) (3.2)a (6.2)b (2.6) a (2.5) (4.1)a (10)b (11)b LVED 77.1 77.1 69.0 36.0 72.5 40.3 21.0 23.0 P45 (5.6) (5.6)a (2.6) (5.5)a,b (5.8) (4.0)a (3.8)b (4.6)b mmHg a : p < 0.05 vs non-PI b : p < 0.05 vs C Abréviations

C: Rats contrôles HYPO: Rats hypothyroidiens THYR : Rats hyperthyroïdiens recevant T3 PI: Preconditionnement ischémique LVDP: Pression développée du ventricule gauche, valeur basale.

LVDP % : pourcentage post-ischémique de la valeur pre-ischémique.

LVEDP 45: Pression telédiastolique du ventricule gauche après 45 min de reperfusion.

Valeur moyenne (SEM) Analyse statique

Les données sont exprimées en moyennefierreur standarde. Les tests unpaired — t et Mann Whitney sont employés. Une valeur de p<0.05 a été considérée comme significative.

RÉSULTATS

Effets du statut thyroïdien sur la cardioprotection et le PI (Tableau 1)

Effets de l’administration de T3

L’administration de T3 pendant quatorze jours aux rats augmente la tolérance à une ischémie globale (arrêt total de perfusion) qui a été exercée sur le cœur isolé pendant vingt et trente minutes (données non montrées). Cette ischémie globale est suivie d’une période de reperfusion de quarante-cinq minutes (rétablissement de perfusion) en comparaison aux animaux contrôles. Cette augmentation de la tolérance est associée à la fois à une augmentation de l’expression basale des Heat-Shock

Proteins, HSP, 27 et 70, dans le cytosquelette, et à une augmentation de leur degré de phosphorylation par 1,5 et 1,85 fois respectivement qui ont un effet cardioprotecteur, et à une diminution de la phosphorylation (qui signifie leur activation) des kinases JNK 1,4 fois moins élevée et MAP kinase (K) p38 1,9 fois mois élevée [21].

Hypothyroïdie — Nous avons soumis les cœurs de sept rats contrôles et de neuf rats rendus hypothyroïdiens à trente minutes d’ischémie globale. Les cœurs des rats hypothyroïdiens résistent à trente à quarante minutes d’ischémie globale, alors que cette même ischémie est responsable d’un dysfonctionnement myocardique sévère avec nécrose chez les animaux contrôles [16].

— Nous avons par ailleurs répété la même expérience avec six contrôles et sept rats hypothyroïdiens mais après quatre cycles de cinq minutes de PI (Tableau 1). Bien que l’hypothyroïdisme confère un certain degré de protection contre l’ischémiereperfusion, ni les pressions diastoliques (LVDP %), ni les pressions télédiastoliques (LVEDP %), ne sont améliorées par le PI chez les rats hypothyroïdiens.

Les concentrations de lactate déshydrogénase, LDH, un indicateur de nécrose myocardique plasmatique (données non montrés), ne sont pas non plus améliorées par le traitement. Les concentrations des deux kinases, MAPK p38 et JNK sous leur forme phosphorylée diminuent de trois et quatre fois, respectivement, chez les animaux hypothyroïdiens, mais ces concentrations ne sont pas modifiées par le PI. Par contre, chez les animaux témoins, non hypothyroidiens, le PI réduit les concentrations de MAPK p38 et de JNK sous leur forme phosphorylée de 1,8 et 2,5 fois respectivement. Ainsi, ces kinases qui sont diminuées chez les animaux hypothyroïdiens, ne sont pas modifiées par le PI [22].

Effets de l’hormone thyroïdienne sur la fonction myocardique après un infarctus (Tableau 2)

Sur un plan moléculaire, après un infarctus du myocarde on observe dans le myocarde non infarci une augmentation de l’expression de l’isoforme bêta de la chaîne lourde de la myosine [23]. Par ailleurs :

— La concentration plasmatique en T3 ne change pas à la seconde semaine qui suit un infarctus, alors qu’elle est significativement diminuée à la treizième semaine :

0,95 fi 0,05 nM dans le groupe SHAM, 0,66 fi 0,04 dans le groupe MI et 1,75 fi 0,17 dans le groupe MI-T3 [19, 23].

— Deux semaines après l’infarctus, le myocarde devient plus tolérant à l’ischémie/reperfusion (sur cœur isolé) [24], et témoigne déjà d’une réexpression du programme fœtal avec augmentation de l’isoforme bêta de la myosine et une diminution de l’isoforme alpha.

— Par ailleurs, treize semaines après un infarctus, nous avons mis en évidence une surexpression de TR alpha 1 et une diminution de la concentration myocardique de TR bêta 1. Lorsque la concentration plasmatique de T3 est abaissée, le

Tableau 2. — Données échocardiographiques et biologiques (expression des récepteurs thyroïdiens, isoformesdelamyosineetSERCA/PLBdeux[18]et13semaines[19]aprèsuninfarctusdumyocarde expérimental. Effets de l’administration d’hormone thyroïdienne. Valeur moyenne (SEM) MI: infarctus du myocarde. MI-THYR: infarctus traité à l’hormone thyroïdienne 2 semaines 13 semaines LV SHAM MI MI-THYR SHAM MI MI-THYR (n=10) (n=10) (n=10) (n=8) (n=10) (n=9) LVIDd (mm) 6.7 (0.3) 9.2 (0.26)a 8.8 (0.3)c 6.4 (0.6) 9.4 (4.3)h 9.0 (4.6) g a LVIDs (mm) 4.2 (0.5) 8.1 (0.4) 7.1/(0.5) c 4.2 (0.6) 8.5 (4.3) h 6.95 (5.6) g a PWV (mm/s) 35.4 (8.8) 21.7 (6.9) 33.9 (5.0) d 27.0 (1.0) 22 (4.3) h 39 (5.0) g a EF % 71.5 (6.8) 30.0 (6.0) 45.8 (4.9) e 70.9 30 (4.3) h 50.5(5.6) g α g MHC % 52 34 71 c 41 8 h 82 g βMHC % 48 66 29 59 92 18 g SERCA/PLB 1.0 (0.2) 1.1 (0.1) 2.1 (1.0) 0.9(0.1) 0.6 (0.1) h 1.1 (0.2)g a : p = 0.0001 vs SHAM b : p. = 0.0001 vs SHAM, p. = 0.035 vs MI c : p. = 0.0001 vs SHAM, p. = 0.001 vs MI d : p. = 0.001 vs SHAM e : p. = 0.005 vs MI f : p. = 0.001 vs SHAM and MI g : p. = 0.05 vs SHAM and MI h : p. = 0.05 vs SHAM Abréviations

LVIDd — Diamètre diastolique du ventricule gauche.

DVIDs — Diamètre systolique du ventricule gauche.

PWV — Vélocité de paroi postérieure du ventricule gauche.

EF — Fraction d’éjection du ventricule gauche.

MHC — Chaîne de myosine lourde.

SERCA — Kinase de sarcoplasme réticulaire.

PLB — Phospholamban.

récepteur TR alpha1 devient un aporécepteur et exerce une action auto-inhibitrice [9]. Le myocarde après un infarctus exprime donc une forme d’hypothyroïdie tissulaire, ce qui est un fait nouveau.

— L’administration de T3 et T4 pendant les treize semaines qui suivent un infarctus expérimental chez le rat augmente la concentration myocardique en isoforme alpha de la myosine et réduit l’importance du remodelage myocardique comme en témoignent une meilleure fraction d’éjection du ventricule gauche (Tableau 2) et une réduction de la sphéricité (1,98 fi 0,03 SHAM, 1,52 fi 0,05 MI, 1,72 fi 0,02 MI-T3 p=0.05) [18, 19].

Effets de T3 sur des préparations de cardiocytes isolées

La présence de « tumor nécrosis factor » (TNF) alpha dans le milieu de cultures de cardiocytes néonataux altère l’aptitude de ces cellules à modifier leur forme en s’allongeant, propriété essentielle à la maturation (Fig. 1). L’administration de T3 restaure cette capacité et s’oppose donc aux effets nocifs de TNF alpha, les cellules reprennent ainsi une forme allongée (Figure 1). Par ailleurs, T3 renverse la diminution de TR-bêta1 produite par TNF-alpha : 55 %fi5 dans TNF-alpha vs Contrôle, 90 % fi 10 dans TNF-alpha associé à T3 [20].

DISCUSSION

Les effets cardioprotecteurs de l’administration de T3 et de l’hypothyroïdie

Nous avons été les premiers à décrire les effets cardioprotecteurs de l’administration de T3, et avons attribué ces effets aux propriétés cardioprotectrices sur cœur isolé de la HSP-27 et de HSP-70 ainsi qu’à l’atténuation des effets délétères de la JNK et de la MAPK p38 [11, 21], ces kinases ont des effets myocardiques délétères en activant le processus apoptotique.

Les effets cardioprotecteurs de l’hypothyroïdie peuvent être attribués à l’élévation du glycogène myocardique, à l’augmentation de la Proteine Kinase C epsilon protectrice ainsi qu’à la réduction de JNK, qui est pro-apoptotique durant l’ischémie/reperfusion. Nous avons néanmoins été surpris d’observer que les cœurs de rats hypothyroidiens ne pouvaient pas être pre-conditionnés. Des observations comparables ont été faites chez les prématurés [25] et dans le diabète sucré [26]. Ces conditions sont caractérisées par une prédominance myocardique de l’isoforme bêta de la myosine par rapport à l’isoforme alpha laquelle est normalement prédominante chez le rat adulte.

Études sur le myocarde post-infarctus

Après infarctus du myocarde, il y a remodelage myocardique et diminution de la fonction. Il a été par ailleurs démontré que, dans la zone non infarcie entourant l’infarctus proprement dit, il y avait à la fois reprogrammation fœtale et accroissement de la tolérance à l’ischémie. Nous avons trouvé que l’administration de T3 prévenait le remodelage myocardique, une donnée qui est en accord avec ce qu’avait déjà montré Mahaffey et coll [27] chez le lapin.

Les données de Kuzman et coll [28] corroborent également assez bien nos propres résultats : ces auteurs ont en effet trouvé que T3 active l’Akt, lequel exerce une action protective contre la mort cellulaire. Il est aussi important de souligner que chez des rats SHRs (spontanément hypertendus) en insuffisance cardiaque T3 et T4 augmentent l’épaisseur de la paroi et réduisent le diamètre de la chambre, c’est-à- dire qu’ils inhibent le remodelage et reversent le programme génétique fœtale [29].

Remodelage des cellules neo-natales isolées

Les effets de TNF-alpha ont été démontrés pour la première fois par notre groupe.

La mise en évidence du fait que T3 s’oppose aux effets de TNF-alpha sur la maturation morphologique de cellules isolées requière de nouvelles études. Kelly et Smith ont aussi décrit que les cytokines dépriment la contractilité myocardique [30].

Fig. 1. — Le traitement pa tri-iodothyronine (T3) accélére la différentiation cellulaire cardiaque en inhibant les effets de TNF-alpha (TNF), aux cardiocytes néonataux.

Contrôles : Les cellules ont une forme ronde.

TNF : sous TNF-alpha, les cellules deviennent polygonales et plus grandes que les cellules contrôles.

TNF + T3 : Sous T3, les cellules prétraitées par le TNF-alpha restent aussi grandes mais changent de forme et deviennent fusiformes et allongées.

CONCLUSION

Nous pensons que les hormones de la glande thyroïde, parce qu’elles modifient profondément la structure, le métabolisme et la fonction myocardique permettent de mieux comprendre la physiopathologie des dysfonctionnements myocardiques. Il existe ainsi plusieurs autres situations — cœur prématuré, cœur post-infarctus, diabète — qui produisent une situation comparable à celle observée dans l’hypothyroïdie [12]. L’inhibition de ce mécanisme par la thyroïde ou par ses analogues pourrait ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique de la cardioprotection.

BIBLIOGRAPHIE [1] Ginsberg A.M. — The historical development of the present conception of cardiac conditions in exophtalmic goiter. Ann. Intern. Med ., 1931, 5 , 505-17.

[2] Cohen-Aubart F., Jublanc C., Chiche F. et al. — L’hypothyroïdie infraclinique: facteur de risque cardiovasculaire?

Arch. Mal. Cœur Vx. , 2007, 100 , 213-216.

[3] Harjai K.J., Licatta A.A. — Effects of amiodarone on thyroid function.

Ann. Intern. Med ., 1997, 126 , 63-73.

[4] Osmar F., Franklyn J.A., Sheppard M.C. et al. — Successful treatment of amiodarone — induced thyrotoxicosis.

Circulation , 2002, 105 , 1275-77.

[5] Ochs N., Auer R., Bauer D., Nanchen D. et al. — Meta-analysis: Subclinical thyroid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mortality.

Ann. Intern. Med. , 2008, 148 , 832-845.

[6] Kahaly G.J., Dillman W.H. — Thyroid hormone action in the heart. Endocrine Rev., 2005, 26 , 704-28.

[7] Pantos C., Malliopoulos V., Varonos D.D. et al . — Thyroid hormone and phenotypes of cardioprotection.

Basic Res. Cardiol ., 2004, 99 , 101-120.

[8] Silva J.E. — The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications.

Ann

Intern. Med ., 2003, 139 , 205-13.

[9] Zhang J., Lazar M.A. — The metabolism of action of thyroid hormones.

Annu. Rev. Physiol ., 2000, 62, 439-66.

[10] Kinugawa K., Yonekura K., Ribeiro R.C. et al. — Regulation of thyroid hormone receptor isoforms in physiological and pathological cardiac hypertrophy.

Circ. Res. , 2001 , 89 , 591-598.

[11] Pantos C., Mourouzis I., Xinaris C.H., Cokkinos D.V. — Thyroid hormone and myocardial ischaemia. J. Steroid Biochem. Mol. Biol ., 2008, 109 , 314-322.

[12] Pantos C., Mourouzis I., Xinaris C.H., Papadopoulou-Daifoti Z., Cokkinos D. — Thyroid hormone and ‘‘ cardiac metamorphosis ’’: Potential therapeutic implications. Pharmacol.

Ther ., 2008, 118 , 277-294.

[13] Pantos C., Malliopoulou V., Mourouzis I. et al . — Long-Term thyroxine administration protects the heart in a pattern similar to ischemic preconditioning.

Thyroid , 2002, 12, 325-329.

[14] Pantos C., Cokkinos D., Tzeis S. et al . — Hyperthyroidism is associated with preserved preconditioning capacity but intensified and accelerated ischaemic contracture in rat heart.

Bas.

Res. Cardiol ., 1999, 94 , 254-260.

[15] Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. — Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation , 1988, 74 , 1124-36.

[16] Pantos C., Malliopoulou V., Mourouzis I. et al. — Propylthiouracil-induced hypothyroidism is associated with increased tolerance of the isolated rat heart to ischaemia-reperfusion . J.

Endocrinol ., 2003, 178 , 427-435.

[17] Pantos C., Mourouzis I., Markakis K., Tsagoulis N., Panagiotou M., Cokkinos D.V. — Long-term thyroid hormone administration reshapes left ventricular chamber and improves cardiac function after myocardial infarction in rats. Basic Res. Cardiol ., 2008, 103 , 308-18.

[18] Pantos C., Mourouzis I., Markakis K. et al . — Thyroid hormone attenuates cardiac remodeling and improves hemodynamics early after acute myocardial infarction in rats.

Eur. J.

Cardiothorac. Surg., 2007, 32 , 333-339.

[19] Pfeffer J.M., Pfeffer M.A., Fletcher P.J. et al . — Progressive ventricular remodeling in rat with myocardial infarction.

Am. J. Physiol ., 1991, 260 , 1406-1414.

[20] Pantos C., Xinaris C., Mouropuzis I., Kokkinos A.D., Cokkinos D.V. — TNF-α administration in neonatal cardiomyocytes is associated with differential expression of thyroid hormone receptors: A response prevented by T3. Horm. Metab. Res ., 2008, 401-4.

[21] Pantos C.I., Malliopoulou V.A., Mourouzis I.S. et al . — Long-term thyroxine administration increases heat stress protein-70 mRNA expression and attenuates p38 MAP kinase activity in response to ischaemia. J. Endocrinol ., 2001, 170 , 207-215.

[22] Mourouzis I., Dimopoulos A., Saranteas T.H. — Ischemic preconditioning fails to confer additional protection against ischemia — reperfusion injury in the hypothyroid rat heart.

Physiological Research in press.

[23] Pantos C., Mourouzis I., Saranteas T. et al . — Thyroid hormone receptors alpha 1 and beta 1 are downregulated in the post-infarcted rat heart: consequences on the response to ischaemiareperfusion. Basic Res. Cardiol ., 2005, 100 , 422-432.

[24] Pantos C., Mourouzis I., Dimopoulos A. et al . — Enhanced tolerance of the rat myocardium to ischemia and reperfusion injury early after acute myocardial infarction.

Basic Res. Cardiol ., 2007, 102 , 327-33.

[25] Awad W.I., Shattock M.J., Chambers D.J. — Ischemic preconditioning in immature myocardium. Circulation , 1998, 98 , II 206-II 213.

[26] Tosaki A., Engelman D.T., Engleman R.M. et al. — The evolution of diabetic response to ischemia /reperfusion and preconditioning in isolated working rat hearts.

Cardovasc. Res ., 1996, 31 , 526-36.

[27] Mahaffey K.W., Raya T.E., Pennock E. et al . — Left ventricular performance and remodeling in rabbits after myocardial infarction: effects of a thyroid hormone analogue.

Circulation , 1995, 91 , 794-801.

[28] Kuzman J., Gerdes M., Kobayaski S . et al . — Thyroid hormone activates Akt and prevents serum starvation-induced cell death in neonatal rat cardiomyocytes.

J. Molec. Cellul. Cardiol ., 2005, 39 , 841-844.

[29] Thomas T.A., Kuzman J.A., Anderson B.E. et al . — Thyroid hormones induce unique and potentially beneficial changes in cardiac myocyte shape in hypertensive rats near heart failure.

Am. J. Physiol. Heart Physiol ., 2005, 288 , H2118-H2122.

[30] Kelly R.A., Smith T.W. — Cytokines and cardiac contractile function.

Circulation , 1997, 95 , 778-781.

DISCUSSION

M. André VACHERON

Vous avez parfaitement démontré l’augmentation de la tolérance à l’ischémie du cœur isolé du rat rendu hypothyroïdien. Le Professeur Lenègre avait proposé le recours aux antithyroïdiens de synthèse voire à l’iode radioactif chez les souffrants d’angor, invalidant aux médicaments de l’époque. Vous avez également l’effet bénéfique de l’hormone thyroïdienne sur la contractilité myocardique. Ne pensez-vous pas que l’administration de l’hormone thyroïdienne, chez l’hypothyroïdien doive s’effectuer sous couverture d’un médicament bétabloquant ?

Merci pour votre question si pertinente. Jean Lenègre en Europe et Blumgart et Jaffe aux Etats-Unis avaient déjà proposé ce traitement à la place de β-bloquants, inexistants à cette époque, afin de diminuer la fréquence et la contractilité cardiaque. En effet, il y a un paradoxe : incapable de produire de préconditionnement ischémique, le cœur hypothyroïdien n’arrive pas à se protéger face au stress majeur. Malheureusement, l’hypothyroïdie augmente à la fois le taux du cholestérol et la rigidité artérielle. Il s’ensuit, surtout après l’introduction de β-bloquants et la revascularisation coronaire que ce traitement a été peu à peu abandonné. Le traitement du patient hypothyroïdien doit, comme vous le soulignez, être commencé en utilisant de faibles doses d’hormones thyroïdiennes, et aussi, si nécessaire, sous couverture des β-bloquants.

 

M. Pierre GODEAU

L’effet favorable des hormones thyroïdiennes sur le myocarde que vous avez bien mis en évidence semble en première analyse en contradiction avec les idées reçues. N’est-ce pas un problème de doses ? Vous avez utilisé des doses physiologiques mais qu’en est-il des doses plus élevées ?

En fait, il est très difficile de déterminer la posologie à utiliser chez l’homme à partir de celle utilisée chez le rat. Tous les auteurs suggèrent l’emploi, en clinique humaine, de doses limitées. Une cardiomyopathie réversible chez les patients hyperthyroïdiens a été décrite : leur fraction d’éjection était élevée au repos mais diminuait à l’effort. On a observé également des troubles de la ventilation.

M. Jean-Paul BOUNHOURE

L’action bénéfique et anti remodelage de T3 sur le myocarde ischémie n’est-elle pas contrebalancée par les effets arythmogènes et le risque de fibrillation auriculaire ou d’arythmie ventriculaire ?

Il est vrai que sur un plan clinique, la tachycardie sinusale mais aussi le risque de fibrillation auriculaire ou d’arythmie ventriculaire peuvent neutraliser les effets bénéfiques de T3. Dans ce cas on peut combiner T3 aux médicaments qui diminuent les troubles du rythme et la fréquence cardiaque, comme les β-bloquants et l’ivabradine. On peut aussi utiliser les analogues thyroïdiens comme la DIPTA. Paradoxalement, dans une étude très récente, l’insuffisance cardiaque, n’a pas pu être traitée efficacement par la DIPTA, peut être parce que cette substance agit principalement sur la membrane cellulaire, tandis que son affinité avec les récepteurs nucléaires de T3 est très faible. Une autre solution peut être l’utilisation des micro-RNA, comme MiR-208 qui cible dans une manière sélective la proteine 1 associée au récepteur des hormones thyroïdiennes.

M. Raymond ARDAILLOU

Quels sont les effets des hormones thyroïdiennes sur le facteur HIF (« hypoxia-induced factor ») qui joue un rôle essentiel dans la tolérance de l’ischémie ?

Effectivement, on a observé que les hormones thyroïdiennes induisent l’expression et l’activation de HIF-1 par la voie de PI3K. Néanmoins HIF-1 a induit une désactivation locale de T3 sur le rat en induisant la desiodinase — 3.

M. Claude JAFFIOL

Dans les états de stress avec syndrome de basse T3, certains auteurs ont proposé l’administration de T3. Qu’en pensez-vous ? Quel est l’intérêt des analogues des hormones thyroï- diennes pour les traitements et frénateurs de la TSH (Acides triiodothyroacétiques) ?

Les situations dans lesquelles ce traitement a été employé sont l’insuffisance cardiaque et la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle. Dans le premier cas, les études datent des années 80. Les résultants n’ont pas été convaincants. Dans la chirurgie cardiaque on a employé une dose totale moyenne de T3 de 110 μg pour le pontage coronaire, mais sans grand succès clinique. Les acides tri — et tetraiodothyroacetiques présentent un comportement particulier. D’une part ils ont une faible affinité pour les récepteurs nucléaires, d’autre part, ils ont une action inhibitrice sur la membrane cellulaire contre les hormones thyroïdiennes.

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 2, 327-338, séance du 17 février 2009