Communication scientifique
Séance du 13 octobre 2009

Les enfants guéris d’une leucémie aiguë lymphoblastique qui deviennent adultes

MOTS-CLÉS : cardiomyopathies. endocrinologie. enfant. leucemie-lymphome lymphoblastique a précurseurs b et t. leucemies. qualité vie. récidive
Outcome of children cured of acute lymphoblastic leukemia
KEY-WORDS : cardiomyopathies. child. endocrinology. leukemia. precursor cell lymphoblastic leukemia-lymphoma. quality of life. recurrence

Marie-Dominique Tabone, Guy Leverger

Résumé

La survie des enfants traités pour une leucémie aiguë lymphoblastique est actuellement de plus de 80 %. Les récidives sont rares après cinq ans de rémission. Elles sont généralement symptomatiques. Les localisations des rechutes, isolées ou combinées, sont essentiellement la moelle osseuse, les méninges, et les testicules chez les garçons. La surveillance est aussi orientée vers le dépistage d’éventuelles séquelles des traitements. La toxicité myocardique, dose dépendante, des anthracyclines justifie un suivi cardiologique à long terme. Les complications endocriniennes sont surtout liées à la radiothérapie encéphalique ou testiculaire, qui n’est actuellement nécessaire que pour une minorité d’enfant : puberté précoce, déficit en hormone de croissance, insuffisance gonadique, ou thyroïdienne. Un suivi attentif de la croissance staturo-pondérale est cependant indispensable, pour prendre en charge une éventuelle obésité. Des troubles de la minéralisation osseuse peuvent être observés. Au niveau cognitif, les enfants non irradiés ont généralement un parcours scolaire puis une insertion socioprofessionnelle normaux. La survenue, rare, d’une seconde pathologie néoplasique peut être favorisée par le traitement reçu. Préserver la qualité de vie des patients guéris est un objectif primordial de la prise en charge actuelle des leucémies de l’enfant.

Summary

More than 80 % of children with acute lymphoblastic leukemia can now be cured. Relapses are rare after five years of remission. The most frequent sites of relapse are bone marrow, the central nervous system, and the testicles. Long-term follow-up is needed to detect late adverse effects of treatment. This includes regular cardiac examination, owing to the cumulative-dose-dependent cardiotoxicity of anthracyclines. Endocrine disorders (early puberty, growth hormone deficiency, gonad and thyroid dysfunction) are mainly due to irradiation of the brain or testicles, which is now less widely used. Growth must be monitored closely to detect early obesity. Bone mineral density can also be altered. Cognitive function, school performance and socialization are usually normal in non irradiated patients. Secondary neoplasms are rare, but some are related to previous treatments. Currently, post-cure quality of life is a major concern when choosing the treatment strategy.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) représentent 80 % des leucémies de l’enfant de moins de quinze ans. En France métropolitaine, 360 nouveaux cas sont diagnostiqués en moyenne chaque année [1]. Les traitements actuels permettent d’obtenir une survie globale supérieure à 80 % à cinq ans, dans les pays socio économiquement favorisés tels que la France [2]. Le devenir de ces enfants est donc devenu une préoccupation majeure.

Le suivi à long terme des adolescents puis des jeunes adultes, qui doit permettre de diagnostiquer les rares récidives tardives, doit aussi favoriser une qualité de vie satisfaisante. Les questions que se posent ces anciens patients sont nombreuses et parfois retardées par rapport à la fin du traitement. Il est important de pouvoir y répondre pour les aider à construire leur identité, en intégrant la maladie dans leur histoire personnelle. Enfin, l’objectif du suivi prolongé est également d’assurer le dépistage et la prise en charge d’éventuelles complications à distance liées aux traitements.

LA NOTION DE GUERISON, D’AGE ADULTE, OU COMMENT DEFINIR LE LONG TERME ?

Dans les LAL de l’enfant, plus de 95 % des rechutes surviennent dans les cinq années suivant la rémission complète (RC). Pour les leucémies de la lignée T, les récidives sont souvent précoces, dans les deux premières années, alors que les rechutes sont rares, mais parfois tardives dans certaines LAL de la lignée B. Si l’objectif du traitement est la guérison, évoquée de façon anticipée dès le diagnostic, c’est souvent à l’issue de cinq années de RC que ce sujet est à nouveau abordé avec le jeune patient et ses parents. Nous pouvons définir le suivi à long terme comme allant au-delà de ces cinq ans de RC. Même si le risque de récidive ne peut alors être totalement écarté, il apparaît indispensable de rassurer l’enfant et sa famille, et d’annoncer cette guérison. Mais que signifie ce mot ? D’un point de vu statistique, c’est peut-être le plateau d’une courbe de survie à partir duquel il n’y a plus d’ « évènement ». Une autre définition est la fin d’un processus pathologique, ou le retour à l’état antérieur à la maladie. Mais que dire alors d’éventuelles traces de la maladie, simples petites cicatrices ou réelles séquelles ? Le retour à l’état antérieur est-il vraiment possible pour l’enfant ? Ceux qui ont été traités très jeunes ont par exemple souvent besoin que l’on reprenne avec eux les étapes de la prise en charge de leur maladie, pour se réapproprier ces moments de leur vie, et pouvoir continuer sereinement leur parcours. C’est parfois plus difficile pour les parents, qui peuvent ne jamais « guérir » du traumatisme lié à la maladie de leur enfant.

Aborder le sujet du devenir à l’âge adulte des patients traités durant l’enfance pour une LAL amène aussi naturellement à se poser la question de la définition que l’on peut donner d’un adulte. Ce terme fait le plus souvent référence à la fin de la croissance physique et intellectuelle. La notion de maturité est un élément important de cette définition, or nombreux sont les témoignages d’anciens patients qui évoquent, en raison de la maladie, l’acquisition d’une maturité précoce. Celle-ci est vécue plus ou moins positivement. Certains en sont fiers, d’autres regrettent de ne pas avoir pu vivre pleinement l’insouciance de l’enfance, ou rapportent avoir ressenti un décalage dans l’adolescence par rapport à leurs camarades du même âge.

LE DIAGNOSTIC D’UNE RÉCIDIVE

Les sites des rechutes sont essentiellement la moelle osseuse, les méninges, les testicules chez les garçons. Les rechutes peuvent être isolées ou combinées. Certaines localisations plus inhabituelles peuvent être observées : ovaires chez la fille, ganglionnaires isolées, oculaires… Les données de l’anamnèse et de l’examen clinique sont primordiales pour suspecter une récidive. Tout signe fonctionnel doit être pris en considération, surtout s’il ressemble aux signes initiaux de la maladie : douleurs osseuses, fièvre inexpliquée…. Une numération formule sanguine (NFS) doit alors être effectuée. En cas d’anomalies, ou en présence de cellules leucémiques, le myélogramme ne fera que confirmer la récidive. Des céphalées, surtout si elles sont associées à des vomissements matinaux doivent faire évoquer une récidive méningée, de même l’apparition d’une boulimie avec prises alimentaires nocturnes, l’atteinte d’un nerf crânien, une sciatalgie. Le fond d’œil et une imagerie cérébrale sont indispensables avant la ponction lombaire. Le diagnostic d’atteinte testiculaire est souvent évident devant un gros testicule dur et insensible. Toute rechute extra médullaire impose la recherche systématique d’une récidive associée dans la moelle osseuse.

Après la fin du traitement, l’intérêt de la surveillance systématique de la NFS est discuté par certaines équipes [3]. Le pronostic d’une rechute diagnostiquée avant tout signe clinique ne semble pas meilleur que celui d’une rechute symptomatique [4].

LA QUALITÉ DE VIE

L’impact psychologique de la leucémie sur le vécu des adolescents et jeunes adultes à plus de dix ans de RC a été étudié dans notre service sur une série de 41 patients [5].

 

Plus de 90 % d’entre eux déclarent avoir maintenant une vie agréable, mais 75 % rapportent des répercussions majeures de la pathologie sur leur famille, et un tiers a encore peur d’une rechute. Ces résultats soulignent encore l’importance de l’écoute attentive qu’il faut continuer à proposer aux anciens patients, afin de pouvoir répondre à leurs éventuelles inquiétudes ou difficultés.

Sur une cohorte de 4 151 adultes traités durant l’enfance aux Etats-Unis entre 1970 et 1986 pour une LAL, la qualité de vie explorée dans différents domaines (santé en général, activités physiques, santé mentale) est significativement moins bonne que celle des témoins pris dans la fratrie [6]. Néanmoins les différences sont moins marquées pour ceux n’ayant pas rechuté ni reçu d’irradiation. Pour ce sous groupe, il n’y a pas de différence significative par rapport aux témoins en terme de taux de mariage, niveau d’éducation, d’activité professionnelle et de couverture par une assurance maladie. De plus, si l’on considère que l’âge auquel les jeunes adultes quittent le foyer de leurs parents reflète leur indépendance sociale, ce départ survient de façon comparable chez ceux traités pour une hémopathie maligne et chez des sujets contrôles dans un pays nordique [7].

LA PRÉVENTION, LE DÉPISTAGE ET LA PRISE EN CHARGE DES SÉQUELLES

Les données rapportées à propos des complications tardives doivent être interpré- tées avec prudence car, par définition, elles correspondent aux effets indésirables à long terme imputables aux traitements proposés il y a plusieurs années, en particulier à la radiothérapie, beaucoup moins utilisée de nos jours.

Myocardiopathies

Les agents ayant une toxicité cardiaque potentielle sont principalement les anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine…). Cette toxicité est cumulative et dosedépendante, mais variable d‘un patient à l’autre. Un facteur de risque important de myocardiopathie est l’âge de moins de cinq ans au moment du traitement [8]. La physiopathologie de l’atteinte myocardique fait intervenir la formation de radicaux libres, provoquant une perte de myofibrilles, puis la nécrose de myocytes. Une anomalie mineure constatée à la fin du traitement peut s’aggraver avec le temps.

L’accélération de la croissance, la pratique d’exercices physiques intenses, ou une grossesse peuvent aboutir à une décompensation cardiaque, parfois très tardivement. Cette complication redoutable encourage à rechercher des moyens de prévention. Actuellement la dose totale d’anthracyclines administrée est faible dans les formes de LAL de bon pronostic. Par ailleurs, il est déconseillé de les administrer en injection intra-veineuse rapide. Une étude randomisée prospective ne retrouve cependant pas de différence significative en terme d’altération de la fonction myocardique entre des perfusions d’une ou quarante-huit heures [9]. De nouvelles formulations d’anthracycline sont en cours d’étude, comme la daunorubicine liposomale. L’intérêt d’agents cardioprotecteurs comme le dexrazoxane n’est pas formellement démontré dans les LAL de l’enfant.

Une échographie cardiaque de référence doit être effectuée avant la première administration d’anthracycline, cet examen étant ensuite régulièrement répété. Après la fin du traitement, le rythme de la surveillance est à adapter en fonction de la dose reçue, de l’âge au moment du traitement, des résultats et d’éventuelles conditions particulières (sport, grossesse…). Un examen annuel est recommandé si une modification de la fonction cardiaque a été observée, ou si le risque est élevé, sinon une échographie tous les cinq ans peut-être proposée, en rapprochant la surveillance au moment de la puberté, ou en cas de grossesse. En cas d’atteinte myocardique, le traitement de première intention est généralement un inhibiteur de l’enzyme de conversion [10]. Néanmoins, si ce traitement est habituellement efficace dans un premier temps, il ne permet pas toujours d’éviter par la suite le recours à une transplantation cardiaque.

Séquelles endocriniennes et métaboliques

Le déroulement de la puberté et la fonction gonadique sont habituellement normaux chez les garçons [11] comme chez les filles [12] dont le traitement n’a comporté qu’une chimiothérapie à dose conventionnelle. Après une radiothérapie encéphalique, la puberté est précoce dans 10 à 20 % des cas, ce qui peut contribuer à la constitution d’une petite taille définitive. Un traitement par analogues du LHRH (luteinizing hormone releasing hormone) est alors indiqué [13]. La radiothérapie au niveau des gonades, délivrée à la dose de 24 grays chez les garçons dans le cadre du traitement curatif d’une atteinte testiculaire, entraîne une insuffisance leydigienne (testostérone basse) dans la majorité des cas [13, 14], une insuffisance tubulaire avec de petits testicules, et une azoospermie. Chez les filles, même après une radiothérapie à faible dose (12 gray dans le cadre d’une irradiation corporelle totale), une insuffisance ovarienne peut être observée, le risque augmentant avec l’âge au moment de l’irradiation [13]. Chez les patients irradiés au niveau des gonades, le développement pubertaire se fait le plus souvent sous traitement hormonal substitutif.

La fertilité des patients traités selon les protocoles actuels, excluant le plus souvent toute radiothérapie, sans agents alkylants ou avec de faibles doses de ces médicaments, est proche de la normale. La descendance des patients traités durant l’enfance n’a pas de risque accru de malformations congénitales [15]. Chez les adolescents, la congélation de sperme peut être proposée au moment du diagnostic, si le début du traitement n’est pas une urgence. En effet, l’évolution de la maladie peut nécessiter un traitement comportant plus de risque pour la fertilité qu’initialement prévu. Chez les jeunes garçons nécessitant une intensification thérapeutique qui peut compromettre la fertilité, des recherches portant la faisabilité de cryoconservation de pulpe testiculaire sont en cours. Pour les filles, un prélèvement d’ovaire pour cryopréservation peut se discuter avant irradiation corporelle totale et/ou chimiothérapie à haute dose [16].

 

Une surveillance attentive de la croissance staturopondérale est indispensable dans le cadre du suivi après traitement pour une LAL. La radiothérapie encéphalique est associée à un risque de déficit en hormone de croissance (GH), touchant 35 à 60 % des patients irradiés [17]. Les déficits en hormone de croissance sont plus rares mais existent parfois après chimiothérapie seule [18]. Les explorations nécessaires au diagnostic sont un test de stimulation de l’hormone de croissance et/ou un dosage d’IGF1. Selon les résultats, un traitement substitutif peut être débuté. Enfin, des déficits sont décrits à l’âge adulte, altérant la qualité de vie et augmentant le risque de fractures et de pathologie cardiovasculaire [19]. Ceci justifie une surveillance endocrinienne au long court.

La prévalence de l’obésité après traitement d’une LAL est variable de 15 à 30 % selon les études, le sexe et l’âge à l’évaluation. Au sein d’une importante cohorte américaine, elle est plus élevée chez les anciens patients que dans leur fratrie [20].

Une autre étude, publiée plus récemment par l’équipe de l’hôpital Saint Jude aux Etats-Unis, retrouve des taux comparables à ceux de la population générale [21]. Ce problème est cependant à prendre en compte, en raison de la morbidité qui y est associée, et de son retentissement social. Le mécanisme de survenu est multifactoriel, associant corticothérapie, radiothérapie encéphalique, diminution des dépenses énergétiques ou anomalie du métabolisme de la leptine. Le rôle d’une surcharge pondérale préexistante et d’un indice de masse corporel élevé chez la mère semble important [22]. La prise en charge de ces surcharges pondérales est souvent difficile, basée essentiellement sur des conseils d’hygiène alimentaire et de vie. Ceux-ci peuvent également être utiles, associés ou non à des traitement médicamenteux, en cas de syndrome métabolique (incluant obésité centrale, hypertension, insulino-résistance, dyslipidémie). La prévalence de l’insulino-resistance et/ou des anomalies du métabolisme lipidique semble particulièrement élevée (jusqu’à 60 %) chez les anciens patients ayant eu une radiothérapie encéphalique ou corporelle totale [23-25].

La fonction thyroïdienne n’est classiquement pas altérée en cas de traitement par chimiothérapie seule. Néanmoins, une étude récente fait état d’hypothyroïdies infracliniques chez des patients n’ayant pas reçu de radiothérapie [23]. L’examen clinique de la glande thyroïde et les dosages de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) et de T4 libre doivent être particulièrement surveillés en cas d’irradiation méningée ou corporelle totale.

Minéralisation osseuse et complications orthopédiques

Les facteurs de risque pour développer des troubles de la minéralisation osseuse sont essentiellement la corticothérapie, le méthotrexate, la radiothérapie encéphalique et l’hypogonadisme [26]. La morbidité liée à des problèmes osseux n’est pas négligeable chez les patients traités pour LAL. Strauss et al ont rapporté une incidence cumulée de 28 % de fractures à cinq ans, et de 7 % d’ostéonécroses aseptiques [27]. Une ostéopénie définie par un Z-score = —1 a été retrouvée chez 24 % des adultes explorés par DEXA (dual energy x-ray absorptiometry), en moyenne vingt-quatre ans après le diagnostic de LAL [28]. Les recommandations américaines pour la prise encharge de ce problème sont de réaliser une évaluation de la densité osseuse deux ans après la fin du traitement, ou à l’adolescence [26]. Un apport adéquat en calcium et vitamine D est particulièrement important à cette période. L’usage des bisphosphonates ou de la calcitonine n’est actuellement justifié que pour les patients présentant des fractures à répétition, une ostéopénie sévère (Z-score < —2,5) ou dans le cadre d’essais cliniques.

Séquelles neuro-psychiques

Une complication neurologique aiguë au cours du traitement d’une LAL s’observe chez environ 4 % des enfants [29]. L’évolution des déficits focaux se fait le plus souvent vers la récupération. Par contre, au décours d’une paraparésie, d’une paraplégie ou d’une tétraplégie, deux tiers des enfants gardent des séquelles de sévérité variable. A très long terme, un problème neurologique est rapporté chez 2,4 % des patients guéris d’une LAL [6]. La prévalence de ces anomalies neurologiques n’est cependant pas différente de celle observée chez les témoins pour le sous groupe des patients non irradiés et n’ayant pas présenté de récidive.

Au niveau cérébral, d’un point de vue anatomique, les lésions prédominent au niveau de la substance blanche, avec des zones de démyélinisation et des zones de nécrose, associées à une microangiopathie minéralisante. La physiopathologie des éventuels déficits cognitifs reste mal connue. Le rôle de la radiothérapie est ici encore prépondérant, surtout si l’âge est inférieur à cinq ans au moment du traitement, mais des anomalies de la perfusion cérébrale sont décrites après traitement d’une LAL, même en l’absence d’irradiation encéphalique. Les données prospectives récentes sur le devenir neuro-psychique des enfants traités par chimiothérapie seule sont rassurantes [30, 31]. Par rapport aux témoins, les performances intellectuelles globales sont préservées, mais une différence significative est décrite pour les tests de motricité fine. Certains patients peuvent aussi présenter un déficit d’attention. En pratique, des explorations neuropsychiques avec bilan des capacités de l’enfant ne sont à recommander qu’en cas de difficultés dans les acquisitions.

Secondes néoplasies

L’incidence cumulée des secondes néoplasies après LAL traitée durant l’enfance est relativement faible, de l’ordre de 1 % à dix ans [32], mais correspond à un risque multiplié par sept par rapport à celui de la population générale. L’excès de risque est significatif pour les leucémies aiguës myéloïdes, les lymphomes non hodgkiniens, les tumeurs des parotides et de la thyroïde, les tumeurs cérébrales et les sarcomes des tissus mous. Les facteurs de risques sont essentiellement liés aux traitements reçus.

Chez les patients non irradiés, le risque à vingt-cinq ans est 3 %, versus 6 % chez les patients traités avec de la radiothérapie [6]. Parmi les agents antimitotiques, certains peuvent favoriser la survenue de leucémies secondaires. Le temps de latence après l’exposition est long avec les alkylants, alors qu’après les épipodophyllotoxines, comme l’étoposide, le temps de latence est court, et les secondes leucémies sont caractérisées par un réarrangement du gène MLL. Les tumeurs solides secondaires surviennent essentiellement dans les champs d’irradiation. Outre les traitements reçus, il est probable qu’une certaine prédisposition génétique influe également sur le risque de seconde pathologie maligne.

CONCLUSION

Les enfants atteints de LAL ont actuellement de bonnes chances de guérir sans complications tardives majeures. Les objectifs des essais en cours sont certes d’amé- liorer encore les taux de survie, mais aussi de diminuer les risques de séquelles. Après la guérison, la prise en charge des patients s’organise le plus souvent, dans notre pays, en collaboration avec les médecins de famille, les services de proximité, et si besoin des spécialistes d’organes. Un soutien psychologique peut aussi être utile chez certains patients, parfois très à distance du traitement. Il n’existe en France que peu de consultations dédiées au suivi des adultes traités durant l’enfance. La pertinence de la mise place de structures spécifiques pour ce suivi au sein du système de santé français n’a pas été évaluée, mais mérite réflexion. Dans tous les cas, chaque intervenant doit rester vigilant par rapport au risque de complications retardées, et attentif aux difficultés de vie de l’ancien patient et de sa famille.

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* Hémato-Oncologie Pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau, 26 avenue du Dr A. Netter, 75012 Paris, e-mail : marie-dominique.tabone@trs.aphp.fr ** Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine. Tirés à part : Docteur Marie-Dominique TABONE, même adresse Article reçu et accepté le 26 mai 2009

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 7, 1519-1528, séance du 13 octobre 2009