Communication scientifique
Séance du 25 janvier 2011

Les atteintes pulmonaires de la sclérodermie

MOTS-CLÉS : fibrose pulmonaire. hypertension artérielle. sclérodermie systémique
Pulmonary involvement in systemic scleroderma
KEY-WORDS : pulmonary fibrosis.. scleroderma, systmic

Loïc Guillevin *, Luc Mouthon

Résumé

Les atteintes pulmonaires de la sclérodermie systémique sont, soit des atteintes parenchymateuses, soit des atteintes vasculaires. Toutes deux sont d’une extrême sévérité et entraî- nent en quelques mois ou années le décès des patients. Elles sont responsables d’insuffisance respiratoire et/ou cardiaque. La détection de l’hypertension artérielle pulmonaire par échographie et sa confirmation par cathétérisme cardiaque droit permettent de traiter. La détection précoce et la mise en place immédiate des traitements permettent d’améliorer le pronostic. La pneumopathie interstitielle pulmonaire est d’évolution lente, conduisant à une insuffisance respiratoire, à une hypertension artérielle pulmonaire secondaire et à une défaillance cardiaque. Les traitements immunosuppresseurs sont décevants mais leur prescription précoce pourrait permettre d’empêcher ou de retarder une aggravation inéluctable.

Summary

Pulmonary involvement in progressive systemic sclerosis can affect either the parenchyma or the vasculature. Both forms are fatal within a few months or years, due to respiratory and/or cardiac failure. Patients must be screened for pulmonary hypertension by ultrasonography, to be confirmed by right heart catheterization if necessary, as early diagnosis and immediate treatment improves the prognosis. The interstitial pulmonary disease progresses slowly, leading to respiratory failure, secondary pulmonary hypertension, and heart failure. Immunosuppressive treatments are disappointing but if prescribed early may prevent or delay the otherwise ineluctable aggravation. Pulmonary involvement threatens the vital and functional prognosis of patients with scleroderma, who may also develop several other complications (especially infections and adverse effects of drugs) that are not dealt with here. This paper focuses on the most significant disease manifestations and current therapeutic options.

Les atteintes pulmonaires de la sclérodermie sont des manifestations sévères, menaçant le pronostic fonctionnel et vital. Elles ne sont pas univoques, regroupant les atteintes interstitielles parenchymateuses et les atteintes vasculaires. En outre, tout patient atteint de sclérodermie peut être touché par de multiples autres complications, en particulier infectieuses, médicamenteuses… que nous n’aborderons pas ici.

Notre propos est de décrire les atteintes les plus significatives de la maladie et de dessiner les options thérapeutiques actuelles.

L’ATTEINTE PARENCHYMATEUSE DE LA SCLÉRODERMIE

Classification

Les pneumopathies infiltrantes diffuses observées au cours de la sclérodermie systémique suivent la classification élaborée par l’American Thoracic Society et de l’European Respiratory Society [1]. Elles peuvent être individualisées sur la base de données cliniques et histopathologiques. Parmi les sept entités anatomocliniques que comporte cette classification, la plus fréquemment observée est la pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), suivie par la pneumopathie interstitielle commune ou usuelle (PIU). D’autres formes comme le dommage alvéolaire diffus et la pneumopathie organisée sont beaucoup plus rarement observées. La pneumopathie interstitielle lymphoïde, la pneumopathie interstitielle desquamante et la bronchiolite respiratoire avec pneumopathie infiltrante diffuse n’ont pas été rapportées au cours de la sclérodermie, en dehors d’une pathologie associée.

Physiopathologie

La production accrue de protéines de la matrice extracellulaire par les fibroblastes résulte d’interactions anormales entre les cellules endothéliales, les cellules mononuclées (lymphocytes et monocytes) et les fibroblastes, dans un contexte d’hyperréactivité vasculaire et d’hypoxie tissulaire [2]. Les lésions de fibrose pulmonaire sont associées préférentiellement à un CMH de classe II DR3/DR52a et/ou à la présence d’anticorps antitopo-isomérase I (Scl-70) dans le sérum. Elles résultent de la combinaison de lésions inflammatoires, destructives et fibrosantes. Les lymphocytes T semblent jouent un rôle important dans le développement des atteintes interstitielles pulmonaires de la sclérodermie systémique. Un profil d’expression génique de type TH-1 prédominant a été observé au sein de cellules mononuclées du sang périphérique de patients [3]. Les lymphocytes circulants pourraient exprimer plutôt des cytokines de type TH-1, puis acquérir un profil TH-2 dans le derme ou le tissu pulmonaire sous l’effet d’une stimulation locale par l’IL-4. Les lymphocytes T pourraient activer les fibroblastes et la synthèse de collagène [in 4]. Un défaut de synthèse d’IFN-γ (interféron-γ) a été observé au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique mais il semble être normalement synthétisé au cours des pneumopathies infiltrantes diffuses de la sclérodermie systémique. Enfin, on note au cours de la sclérodermie systémique un rôle important du stress oxydatif, en particulier une augmentation des marqueurs de peroxydation lipidique, ainsi qu’une augmentation d’autres marqueurs du dommage oxydatif comme les produits avancés d’oxydation protéique et les nitrosothiols, et une baisse des défenses antioxydantes, appréciées par la mesure des groupements thiols totaux [5]. Les fibroblastes dermiques de peau lésée de malades sclérodermiques produisent également spontanément plus de radicaux libres que des fibroblastes de témoins ; cette production dépend de l’activation de la NADPH-oxydase et l’inhibition de cette production par la N-acétyl cystéine conduit à une désactivation des cellules avec diminution de leur production de collagène.

Clinique

La prévalence des pneumopathies infiltrantes diffuses de la sclérodermie systémique varie de 16 à 100 % des cas selon les séries [6-8]. Elles sont la première cause de décès.

Elles surviennent plus fréquemment au cours des formes diffuses, a fortiori lorsque des anticorps anti-Scl-70 sont présents, mais peuvent également être observées chez les patients ayant une forme cutanée limitée. La mise en évidence d’une fibrose pulmonaire à prédominance basale constitue un des trois critères mineurs pour le diagnostic de sclérodermie systémique, les deux autres étant une sclérodactylie et la mise en évidence de cicatrices pulpaires ou de pertes de substance de la pulpe des doigts, la présence de deux de ces trois critères permettant de faire le diagnostic de sclérodermie systémique [9]. Les pneumopathies infiltrantes diffuses surviennent dans les premières années de la maladie, et leur progression la plus forte survient dans les premières années suivant le diagnostic [10]. La pneumopathie infiltrante diffuse est le plus souvent lentement évolutive [8] mais un peu plus de 12 % des patients évolue vers l’insuffisance respiratoire terminale [10]. Les pneumopathies interstitielles diffuses sont souvent asymptomatiques. L’interrogatoire doit rechercher une dyspnée d’effort, négligée par le patient ou masquée par une limitation articulaire et/ou musculaire à l’effort. L’examen recherche des crépitants des deux bases. L’apparition de signes de décompensation cardiaque droite est tardive. Il n’y a quasiment jamais d’hippocratisme digital. Enfin, chez certains patients ayant une forme diffuse de la maladie, des lésions de sclérose du tronc peuvent gêner l’ampliation thoracique.

Examens complémentaires

Quatre vingt dix % des patients sclérodermiques ont des anticorps antinucléaires.

Parmi les autoanticorps spécifiques, les anticorps antitopo-isomérase 1 (anti-Scl70), sont présents chez 20 à 40 % des malades, le plus souvent dans les formes diffuses de la maladie et en association à une pneumopathie interstitielle diffuse. Les anticorps anticentromère sont plus fréquemment associés aux formes cutanées limitées, qui se compliquent parfois d’hypertension artérielle pulmonaire. Ils sont rarement pré- sents chez les patients ayant une pneumopathie interstitielle diffuse.

Radiologie et explorations fonctionnelles respiratoires

La radiographie thoracique est, initialement, le plus souvent normale. La tomodensitométrie thoracique haute résolution permet de détecter des hyperdensités pulmonaires en verre dépoli, qui s’associent à des opacités réticulées, avec parfois des bronchectasies par traction. L’aspect prépondérant retrouvé dans les pneumopathies interstitielles non spécifiques est le verre dépoli, parfois associées à des cavités en rayon de miel. Au contraire, dans les cas plus rares de pneumopathie interstitielle commune ou usuelle, les destructions en rayon de miel sont dominantes [11].

Les épreuves fonctionnelles respiratoires avec étude de la capacité de transfert du monoxyde de carbone doivent être pratiquées systématiquement pour dépister une pneumopathie interstitielle diffuse débutante [6]. On mesure tout particulièrement le coefficient de transfert du monoxyde de carbone et on complète par la réalisation d’un test de marche de 6 min avec mesure de la saturation en oxygène et estimation de la dyspnée à l’aide de l’indice de Borg.

Anatomie pathologique

Les pneumopathies infiltrantes diffuses de la sclérodermie systémique réalisent le plus souvent un aspect de pneumopathie interstitielle non spécifique. Il s’agit de lésions diffuses et homogènes, peu destructrices, où dominent des infiltrats interstitiels faits de cellules inflammatoires, alors que les lésions de fibrose sont peu marquées. Il n’y a pas de corrélation entre la sévérité des lésions histologiques et l’évolutivité de la pneumopathie [12].

Pronostic

Le pronostic des pneumopathies infiltrantes diffuses est meilleur que celui de la fibrose pulmonaire idiopathique [11]. Il est péjoratif en cas de pneumopathie d’emblée sévère cliniquement, tomodensitométrique (lésions étendues où prédomine le verre dépoli) ; ou d’aggravation rapide sur les EFR successives [6]. Le lavage bronchoalvéolaire (LBA) n’intervient pas dans la décision thérapeutique. Dans la pratique, il est nécessaire de suivre la progression de la pneumopathie infiltrante diffuse par la réalisation d’EFR semestrielles. Douze pour cent des patients sclérodermiques ayant une pneumopathie infiltrante diffuse ont une insuffisance respiratoire chronique sévère.

La survie des patients est variable. Elle est de 85 % à cinq ans, toutes formes confondues [6]. Dans les formes diffuses de la sclérodermie, la survie à neuf ans des malades ayant une pneumopathie infiltrante diffuse est de 38 % [8].

 

L’ATTEINTE VASCULAIRE PULMONAIRE

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est le volant vasculaire de l’atteinte pulmonaire de la sclérodermie. L’HTAP se définit par la mise en évidence, par cathétérisme droit, d’une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure ou égale à 25 mmHg au repos ou 30 mmHg à l’effort en l’absence d’élévation de la pression capillaire pulmonaire [13].

Le registre français montre que sur 674 patients atteints d’HTAP, 15,3 % d’entre eux présentaient une HTAP associée à une connectivite [14]. L’âge moyen des patients inclus était de 50 fi 15 ans, sans différence entre hommes et femmes. Le sexe ratio femmes/hommes était de 1,9. Dans ce registre, la sclérodermie systémique était la première maladie systémique responsable d’HTAP (76 %). Deux tiers des sclérodermies étaient des formes limitées et un tiers des formes diffuses.

Une étude prospective multicentrique sur la recherche systématique d’une HTAP chez les patients sclérodermiques sans dysfonction pulmonaire sévère a permis d’estimer à 7,8 % la prévalence de l’HTAP dans la ScS [15].

Physiopathologie

Sur le plan histologique, les anomalies observées dans le cas des HTAP liées aux maladies auto-immunes sont voisines de celles observées au cours des HTAP idiopathiques. L’HTAP est caractérisée par une prolifération et une dysfonction des cellules endothéliales au niveau des artérioles pulmonaires. Ainsi, les cellules endothéliales produisent des substances vasoconstrictrices en excès, comme l’endothéline 1, alors qu’elles ont un défaut de production de substances vasodilatatrices, comme le monoxyde d’azote (NO) et la prostacycline. Les cellules musculaires lisses vasculaires prolifèrent et se contractent anormalement. Ce remodelage vasculaire fait intervenir différents facteurs de croissance, dont le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), le Platelet Derived Growth Factor (PDGF) ou le Transforming Growth Factor beta (TGFβ). Cela conduit à une hypertrophie de la média et un épaississement de l’intima, avec rétrécissement progressif de la lumière des artères pulmonaires. Les poumons des patients atteints d’HTAP subissent également un important stress oxydatif.

Des particularités anatomopathologiques ont toutefois été mises en évidence dans l’HTAP associée aux connectivites, avec en particulier des lésions obstructives veineuses et un infiltrat inflammatoire périvasculaire. Cet infiltrat, composé de cellules mononuclées, fait suspecter un rôle de ces cellules dans le développement de l’HTAP.

Un mécanisme auto-immun est probablement impliqué dans la survenue d’une HTAP. Cette association semble claire dans les HTAP associées aux connectivites [16]. Ainsi, les anticorps anti-cellules endothéliales sont associés à une fréquence plus élevée d’HTAP et d’infarctus digitaux au cours de la sclérodermie. Ces anti- corps peuvent activer les cellules endothéliales, induire l’expression de molécules d’adhérence et induire une apoptose, ce qui pourrait leur conférer un rôle dans le déclenchement de la sclérodermie. Un défaut dans le compartiment CD4, en particulier sur le compartiment des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+, pourrait conduire à une activation pathologique des lymphocytes B auto-réactifs et à la production d’auto-anticorps.

Diagnostic

L’HTAP est souvent diagnostiquée tardivement (souvent plus de deux ans), car la dyspnée passe souvent inaperçue. Les patients se présentent alors avec une forme évoluée de la maladie, et 75 % des patients sont en stade III ou IV de la NYHA (63 % et 12 % respectivement).

La mortalité des patients atteints d’HTAP associée à la sclérodermie est plus élevée que celle des HTAP idiopathiques. La survie à un an est de 55 % en cas d’HTAP de la sclérodermie, contre 84 % dans les formes idiopathiques (15,17). L’HTAP est évoquée sur l’estimation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) systolique ou sur la vitesse de fuite tricuspidienne mesurée par l’échographie cardiaque transthoracique. La suspicion d’HTAP doit être confirmée par un cathétérisme cardiaque droit. Le cathétérisme doit être pratiqué en cas de fuite tricuspidienne > 3 m/s ou comprise entre 2,5 et 3 m/s avec une dyspnée inexpliquée.

Les éléments pronostiques sont l’index cardiaque, la pression dans l’oreillette droite, les résistances artérielles pulmonaires et la saturation en oxygène du sang veineux mêlé. Le scanner thoracique élimine une atteinte interstitielle pulmonaire et peut mettre en évidence des arguments pour une maladie thrombo-embolique.

Pour éliminer une origine multifactorielle de l’HTAP, on recherchera la prise antérieure d’anorexigènes et la sérologie VIH.

L’amélioration du pronostic passe par un diagnostic précoce. La survie est d’environ 75 % à trois ans si les pressions pulmonaires sont peu élevées au diagnostic. Il est donc nécessaire d’effectuer une ETT annuelle de dépistage chez tous les patients sclérodermiques. Une ETT sera également pratiquée en cas de symptômes évocateurs d’HTAP chez un patient présentant une autre connectivite.

La prévalence de l’HTAP au cours de la scléodermie est évaluée entre 7,85 et 14 %.

Ainsi, l’étude de la cohorte française de près de 600 patients a retrouvé une prévalence de 7.85 % (15,17). L’HTAP peut s’observer dans les formes cutanées limitées et diffuses. Le risque de développer une HTAP est plus élevé dans les formes cutanées limitées que dans les formes diffuses. Ce risque augmente avec l’âge, après 47 ans, dans les deux formes de la maladie.

La recherche systématique d’une HTAP chez les patients sclérodermiques sans dysfonction pulmonaire sévère [11] a montré des patients plus âgés dans le groupe avec HTAP versus sans HTAP, au moment du diagnostic (57,4 versus 47.3 ans, p=0.003) et de l’HTAP (65 versus 54,1 ans, p<0.001), ainsi qu’un indice de masse corporel plus élevé (26,6 versus 23,9, p=0,014). Dans le groupe avec HTAP, 83 % des patients présentaient une dyspnée contre 27 % dans le groupe sans HTAP (p<0,0001), 20 à 30 % présentaient des signes d’insuffisance cardiaque droite contre moins de 7 % (p<0.001) et 72 % une DLCO inférieure à 60 % contre 27 % (p<0,0001).

Le phénomène de Raynaud est présent chez tous les patients atteints de sclérodermie cutanée limitée avec HTAP, contre 68 % sans HTAP [18].

Le délai de survenue de l’HTAP après le diagnostic de sclérodermie est d’environ 14 ans et l’âge moyen de survenue de l’HTAP autour de 66 ans.

TRAITEMENTS

Traitements des pneumopathies interstitielles

Traitements symptomatiques

Les traitements symptomatiques sont l’oxygénothérapie, la rééducation respiratoire et le traitement d’un reflux gastro-oesophagien Antifibrosants

Plusieurs traitements antifibrosants ont été évalués au cours des pneumopathies infiltrantes diffuses de la sclérodermie systémique, sans qu’aucun d’entre eux (D-pénicillamine, interféron gamma) n’ait fait la preuve de son efficacité.

Immunosuppresseurs

Un certain nombre d’études rétrospectives ont montré l’effet bénéfique du cyclophosphamide administré par voie orale. Dans une étude rétrospective portant sur 103 patients, avec un recul moyen de seize mois, les auteurs ont observé une aggravation de la fonction pulmonaire et une mortalité accrue chez les malades qui avaient une alvéolite et n’avaient pas reçu de cyclophosphamide comparativement aux malades ayant reçu ce traitement [19]. Il a également été montré que le cyclophosphamide administré par voie intraveineuse, éventuellement associé aux corticoïdes, améliore les EFR des malades ayant une pneumopathie interstitielle diffuse. Les résultats d’un essai, le ‘‘ Scleroderma Lung Study ’’, ont récemment été rapportés.

Dans cette prospective multicentrique randomisée contre placebo, 158 patients ont été inclus, dont 145 ont reçu au moins six mois de traitement par cyclophosphamide per os, débuté à la dose de 1 mg/kg et augmenté ensuite progressivement jusqu’à 2 mg/kg. La différence moyenne de capacité vitale forcée ajustée à douze mois était de 2,53 % en faveur du groupe cyclophosphamide (p < 0,03) [20]. De plus, un effet bénéfique était trouvé pour le score de dyspnée, le score de Rodnan modifié et le score de qualité de vie HAQ (Health Assessement Questionnaire). La fréquence des effets secondaires était supérieure dans le groupe des patients ayant reçu du cyclophosphamide, sans atteindre un degré de significativité. Le bénéfice statistiquement significatif mais modeste, ne permet pas de retenir le cyclophosphamide comme traitement de référence de cette affection.

Un autre essai, ‘‘ Fibrosing Alveolitis in Scleroderma Trial ’’ (Fast) a porté sur 45 patients qui ont été randomisés entre un bras prednisolone (20 mg/j) et six bolus mensuels de cyclophosphamide (600 mg/m2) ou un placebo. Les patients inclus dans le bras cyclophosphamide ont amélioré significativement mais modestement leur capacité vitale forcée à 1 an comparativement aux patients ayant reçu un placebo [20].

Nous avons réalisé une étude ouverte incluant 29 patients atteints de sclérodermie systémique ayant une pneumopathie infiltrante diffuse rapidement évolutive dans les douze mois précédant le début du traitement par cyclophosphamide. Les malades recevaient six bolus de cyclophosphamide relayés par de l’azathioprine per os prescrite à la dose de 2 à 3 mg/kg. Les patients présentant une aggravation de 19 % en moyenne de la CVF étaient stabilisés à six mois et à deux ans du début de traitement [21].

Chimiothérapie à forte dose et autogreffe de cellules souches périphériques

L’intensification thérapeutique avec chimiothérapie à forte dose et autogreffe de cellules souches périphériques est depuis quelques années proposée dans le traitement des maladies auto-immunes réfractaires aux thérapeutiques conventionnelles.

Dans une mise à jour récente, Tyndall a rapporté 55 malades traités par autogreffe de cellules souches périphériques avec un recul moyen de douze mois. La mortalité liée à la procédure était de 17 %. Soixante-dix pour cent des malades avaient une amélioration = 25 % de leur score cutané et une atteinte interstitielle pulmonaire stabilisée [22].

Parmi les 8 malades rapportés par Furst et al. traités par greffe de cellules souches périphériques [23], deux sont décédés des suites de l’irradiation corporelle totale (pneumopathie interstitielle).

Autres traitements

Parmi les autres traitements figurent l’azathioprine et le mycophénolate mofétil.

Très peu de données sont disponibles. Dans une étude prospective randomisée, 30 patients ayant une sclérodermie systémique ont reçu du cyclophosphamide par voie orale (2 mg/kg/jour pendant un an puis 1 mg/kg/jour) et 30 patients ont reçu de l’azathioprine par voie orale (2,5 mg/kg/jour pendant douze mois puis maintenu à 2 mg/kg/jour) pendant dix-huit mois. Tous les patients recevaient plus de 15 mg/j de prednisone progressivement diminuée puis interrompue dans les six mois. À la fin de l’étude, le score cutané de Rodnan, la fréquence des accès de syndrome de Raynaud et la vitesse de sédimentation étaient améliorés dans le groupe traité par cyclophosphamide, tandis que la CVF et la DLCO ne changeaient pas. Les malades du groupe azathioprine s’aggravaient [24]. L’azathioprine pourrait cependant être proposée en relais des bolus de cyclophosphamide dans le traitement des atteintes interstitielles pulmonaires [25].

Une greffe mono-pulmonaire peut être proposée chez les patients n’ayant pas d’autre atteinte viscérale et n’ayant pas d’ulcères digitaux. La survie à deux ans est identique à celle des patients ayant reçu une greffe pulmonaire pour une fibrose pulmonaire idiopathique.

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Les mesures générales sont essentielles : sevrage tabagique, vaccinations, interdire les séjours en altitude et contre indication des grossesses.

Le traitement comprend aussi une anticoagulation avec un INR compris entre 1,5 et 2.

Une oxygénothérapie est nécessaire en cas de PO2 < 60 mmHg ou en cas de désaturation à l’effort. Les diurétiques sont prescrits en cas de décompensation cardiaque.

Les mesures spécifiques

En cas de réponse au test de réactivité, les inhibiteurs calciques sont prescrits, en général à des doses élevées. Cependant, les patients répondeurs sont rares et il est nécessaire de réévaluer régulièrement ces patients en raison de possibles échappements à long terme.

Trois groupes de médicaments sont utilisés pour traiter l’HTAP idiopathique ou de la slcérodermie systémiques : les inhibiteurs de l’endothéline, les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 et les prostacyclines.

Le bosentan (Tracleer), antagoniste des récepteurs A et B de l’endothéline 1, est indiqué dans l’HTAP idiopathique ou associée à la sclérodermie systémique en stade III de la NYHA. Deux cent treize patients présentant une HTAP, soit idiopathique, soit associée à une connectivite (sclérodermie et lupus) ont été randomisés pour recevoir le bosentan ou le placebo (26). Après seize semaines de traitement, le test de marche était supérieur de 36 m dans le groupe bosentan alors qu’il diminuait de 8 m dans le groupe placebo.

Le sildénafil est un inhibiteur des cGMP phosphodiestérase de type 5. Il favorise la vasodilatation provoquée par l’oxyde nitrique. Le sildenafil versus placebo (27) a montré une amélioration du test de marche de 6 minutes de 45 à 50 m en fonction de la posologie dans le groupe des HTAP. L’amélioration du périmètre de marche était significative dans le sous-groupe des HTAP associées aux connectivites, pour 20 et 40 mg trois fois par jour. Le sildenafil a obtenu une AMM pour l’HTAP idiopathique et associée aux connectivites en classe III de la NYHA.

La prostacycline (epoprostenol, Flolan) a démontré son efficacité. L’epoprostenol est le traitement de référence dans la dyspnée stade IV. Parmi les analogues de la prostacycline, l’iloprost en aérosol est proposé dans les HTAP idiopathiques et familiales en stade III de la NYHA. Il peut être utilisé en association avant la mise en route d’un traitement par epoprostenol. Le treprostinil n’a également obtenu une AMM que pour les HTAP idiopathiques en stade III de la NYHA.

Le traitement vasodilatateur, et particulièrement le traitement par epoprostenol, peut se compliquer d’œdème pulmonaire, possiblement en rapport avec une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire.

Les associations thérapeutiques sont de plus en plus fréquemment proposées. C’est le cas si il y a résistance thérapeutique et/ou dans l’attente d’une transplantation pulmonaire, il est parfois effectué une septostomie atriale avec création d’un shunt droit/gauche.

La transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire peut être proposée, en l’absence de contre indications, en cas d’échec des thérapeutiques actuelles chez un patient présentant une dyspnée stade IV. La survie post-transplantation est équivalente à celle des transplantations faites dans une autre indication.

L’association de corticoïdes et de cyclophosphamide n’améliore pas l’HTAP associée à la sclérodermie et ne doit donc pas être proposée.

CONCLUSION

La survenue de manifestations respiratoires est un tournant dans l’évolution de la sclérodermie. Malgré la sévérité de ces atteintes, qu’elles soient respiratoires ou vasculaires, la détection précoce [28] et la prise en charge adaptée sont nécessaires.

Le traitement doit aussi tenir compte de la dépression et de l’anxiété [29] inéluctables en cas d’atteinte viscérale grave.

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DISCUSSION

M. Jean-Jacques HAUW

Les inhibiteurs des canaux calciques sont actifs sur la vasculopathie de la localisation cardiaque de la sclérodermie. Le sont-ils sur les autres localisations des vascularites de cette affection ?

Les inhibiteurs calciques sont efficaces sur le syndrome de Raynaud et peuvent aussi améliorer quelques patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (primitive).

 

M. Pierre GODEAU

Quelle est la place actuelle de la corticothérapie, efficace certes dans les alérations interstitielles non spécifiques et les péricardites, et dont on peut espérer que, prescrite à un stade précoce elle serait susceptible de bloquer l’évolution des lésions vasculaires ou de la fibrose à un stade précoce, inflammatoire ? En revanche, on craint toujours la survenue d’une crise rénale favorisée par la corticothérapie. Y a-t-il un problème de posologie ?

La corticothérapie a mauvaise réputation. On sait que au-delà de 10 mg par jour elle peut favoriser la survenue d’une crise rénale. Dans une étude à paraître, nous avons montré que les patients ayant présenté une crise rénale avaient pris en moyenne 17 mg par jour, dans les semaines précédant la crise rénale alors que la dose moyenne de corticoïdes était inférieure à 5 mg par jour, dans le groupe sans crise rénale. On continue cependant à utiliser des doses plus fortes de corticoïdes dans des circonstances particulières comme la sclérodermie oedémateuse à son début, mais cette prescription ne doit pas dépasser quelques semaines.

M. Charles LAVERDENT

Même si la question est « hors sujet », quelle est la fréquence des atteintes digestives sévères associées aux atteintes vasculaires ?

Si l’on compte les atteintes oesophagiennes, symptomatiques ou non, peu de malades échappent à l’atteinte digestive. A l’inverse, si on ne considère que les formes graves :

malabsorption, atteinte gastrique, incontinence anale, etc., le nombre de malades est plus rare, peut-être autour de 10 à 20 %, mais il est probable que les symptômes sont sous évalués, peut-être par méconnaissance du problème.

M. Daniel COUTURIER

L’atteinte oesophagienne de la sclérodermie, qui est presque constante dans la maladie, contribue-t-elle, par le reflux gastro-oesophagien, au développement des alvéolites inflammatoires ?

C’est possible, mais mal évalué. Le reflux joue sûrement un rôle dans l’atteinte parenchymateuse pulmonaire mais ce n’est qu’un facteur aggravant et pas le primum movens de l’atteinte respiratoire.

M. André VACHERON

Parmi les donneurs de monoxyde d’azote comme le sildénafil, la molsidomine a-t-elle été utilisée ? Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pourraient-ils être utilisés en prévention de l’hypertension artérielle pulmonaire ?

Ce médicament n’est plus utilisé aujourd’hui . André Kahan a montré son efficacité dans les atteintes cardiovasculaires de la sclérodermie. Actuellement, les malades et les cliniciens ont la chance d’avoir à leur disposition de nombreuses molécules nouvelles agissant sur les différents mécanismes impliqués dans la survenue de l’hypertension artérielle pulmonaire, ce qui relègue la molsidomine au second plan.

 

M. François-Bernard MICHEL

Vous avez légitimement insisté sur l’importance du diagnostic précoce de l’HTAP. Le diagnostic précoce de l’atteinte parenchymateux souffre « d’images » aussi classiques que tardives (poumon en rayon de miel). La recherche est-elle vraiment systématique ? A-t-on envisagé d’introduire des anticorps monoclonaux dans ces formes ?

Le dépistage de l’HTAP est essentiel car son sait qu’appliqué précocément, le traitement a une plus grande efficacité. Grâce à de larges campagnes d’information le dépistage se généralise mais reste cependant encore insuffisamment pratiqué. Les anti-endothélines prescrits tôt améliorent le pronostic de la maladie. La prescription précoce de sildénafil ou de tadalafil pourrait avoir le même effet. La prescription d’anticorps monoclonaux n’est pas encore à l’ordre du jour. Toutefois, le rituximab a été prescrit avec de bons résultats dans un petit groupe de patients. Un essai de plus grande ampleur devrait prochainement débuter (Yannick Allanore, investigateur principal). L’action recherchée est globale et ne cible pas les formes purement vasculaires de la maladie.

M. Claude-Henri CHOUARD

Quel est le mécanisme d’action du sildénafil sur la sclérose périvasculaire de l’HTAP et quel est le rapport avec celui qui est mis en jeu dans le traitement de l’impuisssance masculine ?

Le sildénafil, comme le tadalafil sont vasodilatateurs. Ils agissent en inhibant la phosphodiestérase de type 5. Ils favorisent l’accumulation de GMP cyclique intracellulaire, médiateur de la vasodilatation médiée par le NO. Le traitement de l’impuissance masculine relève du même mécanisme de vasodilatation.

 

* Médecine Interne, Hôpital Cochin, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Université Paris Descartes, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Paris, France. E-mail : loic.guillevin@cch.aphp.fr Tirés à part : Professeur Loïc Guillevin, même adresse Article reçu et accepté le 24 janvier 2011

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 1, 79-92, séance du 25 janvier 2011