Communication scientifique
Séance du 8 mars 2005

Le syndrome de Perry et Purdy (parkinsonisme familial et fatal avec hypoventilation et athymhormie)

MOTS-CLÉS : activité quotidienne/ psychologie. hypoventilation.. syndrome parkinsonien, secondaire/génétique
Perry and Purdy’s syndrome (familial and fatal parkinsonism with hypoventilation and athymhormia)
KEY-WORDS : activities of daily living/psychology. hypoventilation.. parkinson disease, secondary/genetics

Bernard Lechevalier

Résumé

À propos de trois nouvelles observations, les particularités cliniques et histo-pathologiques de cette forme familiale de syndrome parkinsonien sont décrites et la physiopathologie en est discutée.

Summary

The authors describe three new cases of this familial form of Parkinson’s disease, together with its clinical and histological particularities and pathophysiological basis.

INTRODUCTION

Sous le nom de « familial fatal parkinsonism with alveolar hypoventilation and mental depression », Purdy et al. décrivirent en 1978 une maladie neurologique à transmission autosomique dominante, survenue dans une famille de l’Ontario, marquée par un état psychique particulier appelé dépression ou léthargie, un
syndrome parkinsonien et des accès d’hypoventilation pouvant entraîner la mort.

Trois ans plus tôt, Perry et al. (1975) avaient signalé pour la première fois cette maladie touchant trois générations dans une famille de Vancouver. Une troisième famille de Virginie mais d’origine Irlandaise fut décrite par Roy et al . en 1988.

Nous-mêmes avons signalé une famille atteinte dont nous avons rapporté les premiers patients en 1992. À présent, deux autres familles ont été décrites : en 1993, au Royaume Uni par Bathia, Daniel et Marsden et en 2002 au Japon par Tsuboi, Wszoleck et al. ce qui suggère une distribution mondiale de cette affection. Nous nous proposons aujourd’hui de faire une revue de cette nouvelle maladie d’après les données de la littérature et de nos propres observations, dont trois, originales figurent en annexe, puis de signaler les particularités cliniques constatées chez nos patients nouvellement atteints.

PRÉSENTATION DE LA FAMILLE 395

L’arbre généalogique (fig. 1) de cette famille Normande et originaire du Mans montre qu’il s’agit d’une affection autosomale dominante. Cinq membres appartenant aux générations II,III et IV dont les observations ont été publiées antérieurement, sont décédés, (dont quatre du fait de leur maladie). Une autopsie a été pratiquée chez trois d’entre eux (10,12,13).

Trois nouveaux cas, dont un mortel, non encore publiés, sont apparus récemment dans la 4e génération de cette famille. Les observations sont presque identiques avec cependant des particularités cliniques que nous signalerons.

TABLEAU CLINIQUE

Origine, distribution . Sur les huit patients atteints, il y a trois hommes et cinq femmes. L’âge de début se situe entre 42 et 56 ans avec une moyenne de 49 ans. Le tableau synoptique de Wszoleck (2003) qui regroupe les familles concernées — dont la nôtre — montre un âge de début entre 38 et 57 ans avec une prédominance pour la quatrième décade.

Signes de début : Dans notre série, la maladie a été révélée par des modifications de la personnalité dans cinq cas : (cas 13, 10, 12, 27, 29) et par des signes parkinsoniens dans les cas 11,18 (Tableau 1). Les circonstances de début sont mal connues chez notre patient 1. Perry en 1978 et Purdy en 1975 sont les seuls à avoir mentionné une perte de poids associée à une dépression parmi les signes de début les plus fréquents.

Les troubles psychiques méritent qu’on s’y attarde. S’ils sont isolés, le diagnostic peut être difficile à la période initiale. Le mot « dépression » revient souvent dans les
395 famille la de gique é alo é n g e Arbr — 1.

IG.

F

TABLEAU 1. — Évolution de nos 8 patients.

Numéro 1 10 11 12 13 18 27 29 Âge de début ?

55 50 45 56 47 48 42 Âge du décès 48 61 58 55 64 54 Signes de début Pk,Ath.

Ath Pk Ath Ath Pk Ath.

Ath Ath = Athymhormie Pk = Parkinson descriptions. Le titre donné par Perry fait état en 1975 de dépression mentale mais en 1990, cet auteur emploie le mot « apathie ». Roy et al (1988), Bathia et al (1993),

Tsuboi et al (2002) ainsi que Wszoleck (2003) utilisent également le terme de dépression, terme qui cependant réflète assez imparfaitement, selon nous, l’état mental du patient. Les proches signalent essentiellement un changement de personnalité consistant en un manque de volonté, d’initiative, une absence de tout désir ou aboulie, mais sans que des propos dépressifs soient prononcés. Progressivement, l’élocution se ralentit ainsi que les gestes, la mimique faciale s’appauvrit. Telle patiente jadis très active restait toute la journée immobile devant son poste de télévision refusant de se lever, de se laver et même de manger et de boire. Parfois cet état de ralentisement est entrecoupé d’accès d’agressivité comme de battre ses enfants. Le patient n’exprime pas de vécu dépressif, pas d’idées d’auto-accusation, de suicide, de culpabilité ; il frappe plutôt par son indifférence et son absence d’action.

Manquent les troubles de la conscience, du raisonnement, de l’efficience intellectuelle à l’exception d’un discret déficit aux tests de mémoire constaté chez une patiente, ce qui n’est pas la règle. Un patient qui ne quittait ni son fauteuil ni ses livres résumait chaque soir à son fils tout ce qu’il avait lu dans la journée. Aucun patient n’a exprimé une impression de vide mental. Les examens neuropsychologiques ne mirent pas en évidence de syndrome frontal patent, ni aphasie, ni apraxie, ni agnosie. Un tel état (à quelques nuances près) a été décrit par Laplane et al. dans une série de publications depuis 1982 sous le terme de « perte de l’autoactivation psychique ». Nous avons utilisé celui d’athymhormie, créé par Dide et Guiraud en 1922 (à propos des psychoses) et réutilisé par Habib et Poncet (1988) pour désigner un état identique, terme inspiré du verbe grec « horme » qui a rapport avec l’action et veut dire aller de l’avant, agir, et qui nous semble préférable à celui de « dépression ou apathie » employé par les auteurs anglo-saxons. Si nous avons préféré le terme d’athymhormie c’est qu’il est purement phénoménologique, sans préjuger du mécanisme sous jacent.

Le syndrome parkinsonien a inauguré la maladie dans deux de nos anciens cas (1,11) et chez la patiente 18 non encore publiée. Chez le patient 11, il était asymétrique. Ce syndrome n’est jamais aussi intense que dans la maladie de Parkinson vraie. Il
comprend, à des degrés variables, le tremblement, l’hypertonie avec augmentation des réflexes de posture, l’akinésie. Il peut être difficile de faire la part de ce qui revient au parkinson et au syndrome d’inhibition par athymhormie. La réponse des signes cliniques à la Dopa est variable, jamais spectaculaire, l’effet des anticholinergiques et des antidépresseurs est modeste.

La perte de poids est soulignée surtout par Perry et par Purdy, il est possible qu’elle soit en rapport avec l’importance de l’anorexie.

Les troubles respiratoires sont en principe tardifs, c’est pourquoi ils ne figurent pas dans nos observations récentes (cas 27, 29), mais chez la patiente 18, ils se manifestèrent précocement. On observe successivement au cours de l’évolution des accès de suffocation puis des crises de dyspnée puis une polypnée superficielle aboutissant à une hypoventilation de type alvéolaire. Chez une de nos patiente (cas 12), ces accès de dyspnée s’accompagnaient d’une légère perte de conscience, d’hypertension artérielle, d’hypersudation, d’hypersialiorrhée. Des troubles de la déglutition avec immobilité du tractus à l’oesophagoscopie ont été observés chez un malade (11). La mort survient habituellement au cours d’une crise d’hypoventilation.

La durée de l’évolution varie de 3 à 10 ans.

Si l’on met à part les patients atteints depuis peu de temps, l’hypoventilation ne manque que dans notre observation 13 et dans les deux familles rapportées par Bathia et al. Par une étude de l’index polysomnographique, Tsuboi (2003) a montré que chez ses patients l’index d’apnée nocturne était anormalement élevé tandis que la pO2 était abaissée et la pCO2 anormalement haute.

Les troubles obsessionnels compulsifs n’ont été, à notre connaissance, observés dans cette maladie que chez une de nos patiente (cas 18) dont nous rapportons en annexe l’observation , encore inédite.

ANATOMIE PATHOLOGIQUE

Les résultats des examens neuropathologiques sont univoques dans les six familles publiées : Il existe un dépopulation diffuse et sévère avec gliose touchant la totalité du locus niger mais également l’aire tegmentale ventrale, le locus ceruleus. Dans trois de nos cas, le cerveau fut examiné (cas 10,12,13) ; dans les deux premiers, nous avons observé une dépopulation du noyau dorsal du pneumogastrique et du noyau du faisceau solitaire avec gliose. Les corps de Lewy sont absents dans nos trois cas.

Il n’a été constaté ni dépots amyloïdes ni argentophiles ni plaques séniles ni dégénérescences neuro-fibrillaires ou granulo-vacuolaires. Rappelons que dans nos trois cas on constatait une perte neuronale diffuse du cortex préfrontal et une perte neuronale modérée avec gliose dans le striatum, touchant surtout les grandes cellules. Les études histochimiques réalisées avec les antiprotéines Tau, protéine A4, antisérum anti ubiquitine ont toutes été négatives.

RECHERCHES D’ANOMALIES GÉNÉTIQUES

Outre ces autopsies « classiques », des blocs de paraffine de fragments cérébraux ont été prélévés chez les patients 10,12,13 et des blocs ont été conservés provenant d’une intervention gynécologique chez la patiente 18. Des prélèvements sanguins en vue d’une extraction de l’ADN ont été faits chez la majorité des patients vivants figurant sur l’arbre généalogique (fig.1). Ils sont en cours d’examen au laboratoire de Matthew Farrer à la Mayo clinic, où sont centralisés mondialement tous les prélè- vements concernant cette pathologie.

Pour notre part, il nous reste à étendre ces investigations aux descendants de la fratrie de la première patiente atteinte, c’est-à-dire aux cousins des membres actuellement atteints.

LE SYNDROME DE PERRY ET PURDY DANS LE CADRE DE CERTAINES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

Ouvrir cette discussion suppose d’abord que le syndrome de Perry et Purdy est bien une seule entité clinique et pathologique [2,3,4]. Les troubles psychiques, le syndrome parkinsonien, l’hypoventilation semblent constituer les trois éléments du diagnostic et cependant l’hypoventilation manquait dans les deux familles de Bathia et al. [6] ainsi que chez notre patiente 13, encore que deux patients de Bathia et al. qui n’avaient jamais eu de signes d’hypoventilation moururent, l’un subitement pendant le sommeil, l’autre d’une pneumonie.

Il est possible d’établir un rapport entre les symptomes et les lésions anatomiques, tout au moins en ce qui concerne l’hypoventilation et le syndrome parkinsonien. La perte neuronale avec gliose présente dans le noyau dorsal du pneumogastrique peut expliquer l’hypoventilaton, elle a été constatée par Purdy [4] et par nous. Le bulbe est à l’origine de la rythmicité des mouvements respiratoires grâce à un groupe dorsal de neurones situé sous le plancher du IVe ventricule : le noyau parasympathique appelé cardio-pneumo-entérique et à un groupe ventral situé au voisinage du noyau ambigu. La première de ces formations était lésée chez nos patients, il en était de même du noyau du faisceau solitaire qui reçoit des afférences de la partie haute des tractus aérien et digestif mais également des vasorécepteurs et chémorécepteurs d’origine vasculaire, il joue de ce fait un rôle dans le maintien de la pression artérielle.

La maladie de Shy-Drager a des points communs avec le syndrome de Perry et Purdy : un syndrome parkinsonien, des accès d’hypoventilation pouvant entraîner la mort, mais le caractère sporadique et surtout l’importante hypotension orthostatique avec souvent une véritable dysautonomie sont caractéristiques. Notons que la dépopulation des noyaux dorsaux du X faisait partie de la description anatomique princeps[8]. Certaines atrophies olivo-ponto-cérébelleuses peuvent être écartées
car elles comportent un discret syndrome cérébelleux jamais signalé dans le syndrome de Perry et Purdy.

Dans celui-ci, les lésions nigriques sont beaucoup plus étendues que dans la maladie de Parkinson, elles débordent largement la pars compacta, touchant tout le locus niger et l’aire tegmentale ventrale. Cette très large extension contraste avec l’intensité relativement modérée du syndrome parkinsonien (appelé souvent « parkinsonism »). Surtout, les corps de Lewy manquent, ou sont très rares alors qu’ils sont constants dans la maladie de Parkinson idiopathique, même dans les formes héré- ditaires dont un grand nombre de variétés ont été isolées, enfin il existait dans nos cas une gliose dans le striatum, et une légère dépopulation du cortex frontal.

L’athymormie peut ressortir à trois mécanismes : une dépopulation du cortex frontal, des lésions des noyaux gris centraux, et hypothétiquement un déficit dopaminergique très important du fait de l’ étendue des lésions du mésencéphale. Des cas de perte de l’auto activation psychique ou d’athymhormie ont été rapportés respectivement par Laplane et al . et par Habib et al . à des lésions des noyaux gris centraux.

Laplane et al. (1988) ont signalé de tels états au cours de lésions frontales sous corticales bilatérales post-traumatiques. Chez notre malade 13, l’index métabolique de la consommation cérébrale de fluorodéoxyglucose (au PET scan) mit en évidence un hypométabolisme relatif des régions latérales préfrontales et latérales temporales par rapport à l’ensemble du cortex homolatéral (Le Doze et al . 1994). De plus, l’examen histologique de nos cas publiés antérieurement a montré une paleur myelinique nette du centre ovale du lobe frontal ainsi qu’une dépopulation modérée du cortex préfrontal. Actuellement, la tendance est à la définition d’un « réseau de l’autoactivation psychique » dont les noyaux gris centraux, le thalamus, certaines régions du mésencéphale, le cortex frontal sont les relais. De ce fait la baisse de l’index métabolique du cortex frontal peut être primitive ou secondaire à des défaillances striato-pallidales.

En ce qui concerne les activités stréréotypées irrépressibles (TOC), qui affectaient notre patiente 18, les travaux modernes leur assignent une origine sous corticale, ce qui serait en accord avec nos constatations, mais on ne peut manquer d’être surpris qu’ils ne fassent pas plus souvent partie du tableau clinique de tous les patients atteints du syndrome en question ici. De telles activités compulsives, appelées comportements stéréotypés, ont été signalées dans la maladie de Pick, atrophie du cortex frontal accompagnée d’une atrophie du noyau caudé (Delay et Brion, 1962), mais aussi du fait de lésions striato-pallidales (Laplane et al. 1981, 1982,1989 ) ou striatales (Luauté et al . 1991). D’un point de vue neuropsychologique nous ferons référence aux travaux de Luria pour les interpréter : il pourrait s’agir d’un manque d’inhibition, par le cortex frontal défaillant, de « cycles d’activités réflexes » constitués au cours du développement, donc variables avec la personnalité de chaque patient. Le « contenu » de ces TOC est divers : comptage, manipulation d’objets, stéréotypies motrices.

Sur le plan de la génétique, la mise en évidence d’une mutation nécessite un nombre très important de prélévements. Le regroupement des cas mondiaux connus ne
permet pas encore une conclusion. Matthew Farrer a pu constater d’ores et déjà que les mutations responsables d’autres syndromes parkinsoniens familiaux incluant les mutations dans les gènes codant pour l’alpha-synucléine et la parkine ainsi que les mutations connues dans les atrophies cérébelleuses et olivoponto-cérébelleuses ont été exclues dans la famille que nous continuons de suivre.

ANNEXE : OBSERVATION no 18

Madame J. est la fille du patient repertorié 10, rapporté en 1992, le diagnostic avait été confirmé par autopsie. Cette monitrice d’auto-école, née en 1950, toujours très active, a constitué durant l’année 1997 un franc syndrome extra pyramidal asymé- trique avec une hypertonie, une akinésie des membres supérieurs, un tremblement de repos du membre inférieur droit, une amimie sans dysarthrie, une hyperactivité des quatre membres mais sans signe de Babinski. Le réflexe nasopalpébral était inépuisable. Il n’existait ni syndrome cérébelleux, ni trouble oculomoteur, ni hypotension orthostatique. Le scanner cérébral avec injection était normal de même que les résultats biologiques usuels y compris le taux des hormones thyroïdiennes et le métabolisme du cuivre. L’entourage était frappé par son changement de personnalité : elle diminua progressivement toute activité au point de ne plus rien faire, restant toute la journée somnolente devant son écran de télévision, ce qui la fit considérer comme dépressive. Une bi-thérapie comprenant 12 mg par jour de ropinirole (requip) et 300 mg de levodopa associé à 75 mg de bensérazide (modopar) amena une amélioration portant sur la somnolence, l’akinésie, la marche. Au bout de six mois apparurent des fluctuations motrices, l’efficacité de chaque prise ne durant que deux heures. Elle avait maigri de cinq kilos, et présenta des troubles du comportement : agressivité, accès de boulimie et surtout troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Elle tricotait jusqu’à épuisement ou bien frottait 10 cm2 du carrelage de sa cuisine pendant trois ou quatre heures jusqu’à ce que son conjoint parvienne à lui arracher le chiffon des mains. La chlomipramine à raison de 75 mg puis 150 mg par jour améliora notablement les TOC. Le traitement associant 12 mg par jour de ropinirole à 400mg par jour de levodopa / 40mg de carbidopa (sinemet) fut maintenu.

Fin 1999, soit deux ans après le début, apparurent des crises de dyspnée à l’effort, des troubles sphinctériens urinaires, des accès de tachyphèmie et de clignements palpé- braux rapides et incessants.

Après quatre années, l’évolution fut marquée par la persistance d’accès de polypnée, et l’apparition d’une incontinence diurne. Les TOC subsistèrent, très intenses au cours des phases « on » du traitement anti parkinsonien. En 2001, l’hypertonie et l’akinésie extrapyramidale restèrent dopa-sensibles malgré les fluctuations en fin de dose. Le scanner cérébral ne révélait pas d’anomalie. En 2004, la malade était en proie à une tachycardie et à une polypnée permanentes ; les TOC étaient presque continuels. Elle mourut subitement en Juin 2004.

OBSERVATIONS 27 ET 29

Ces deux patients dont le diagnostic a été fait récemment sont les enfants de la patiente répertoriée 12, décédée, atteinte avec certitude puisqu’elle subit un contrôle anatomique. Née en 1956, la patiente A. (répertoriée 27) présente depuis plusieurs années des modifications du comportement, marquées par une adynamie et un désintérêt. L’examen clinique montre un tremblement d’attitude et une hypertonie extrapyramidale des membres. Les tests psychométriques ne révèlent pas de troubles cognitifs. L’imagerie par résonance magnétique nucléaire est normale. Quant à son frère M., né en 1962, sa famille a remarqué une modification de son comportement dans le sens d’un ralentissement.

Remerciements

Nous remercions les Drs. Wszolek et Farrer ainsi que leurs collaborateurs de la Mayo clinique USA pour leur aide.

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Handboock of clinical naurology (vol.2) Amsterdam North Holland. 1965.

DISCUSSION

M. Pierre RONDOT

La symptomatologie de ce syndrome étant comparable à celle de la maladie de Parkinson, le siège des destructions neuronales étant les mêmes, peut-on parler de ‘‘ syndrome ’’ ou de « maladie » ?

Je pense qu’il est préférable de parler de syndrome tant qu’une mutation gènique n’a pas été mise en évidence.

M. Pierre PICHOT

Le terme athymhormie a été employé par Guiraud (influencé par Monakow et par Mourgue) pour désigner ce qu’il considérait comme la manifestation psychopathologique centrale de la schizophrénie (et plus spécifiquement de la forme hébéphrénique). Le terme « athymie » a été ensuite employé par Delay dans une perspective voisine. À l’heure actuelle, les termes ont surtout une référence historique et restent liés à la psychopathologie de la schizophrénie. Le syndrome présenté par les malades est certes voisin sur le plan psychopa-
thologique de la description de l’athymhormie par Guiraud, mais en raison des connotations de ce terme, il serait préférable sans doute de l’éviter.

B.L. Le terme « athymhormie » a certes des inconvénients, on peut lui préférer celui de « perte de l’auto activation psychique » proposé par D. Laplane. Si la brièveté du premier fait qu’il soit consacré par l’usage, il serait indispensable de rappeler les utiles précisions historiques que vient de nous donner Pierre Pichot.

M. Pierre GODEAU

En 1957, un patient de 50 ans hospitalisé dans le service de Pierre Soulié pour une insuffisance ventriculaire droite secondaire à une hypoventilation alvéolaire d’origine centrale présentait des troubles du comportement : aboulie, repliement sur soi-même, désinté- rêt, rupture des relations familiales, faciès figé et rigidité mais sans tremblement, accès de somnolence diurne. Du fait de pauses respiratoires, nous avions confié ce patient à Maurice Goulon et Maurice Rapin à l’hôpital Claude Bernard. La mort subite ne put être évitée. A l’autopsie, on constata une dépigmentation du locus niger, la ressemblance avec les cas présentés, en l’absence de données familiales, pose un problème : y a-t-il des formes incomplètes ou prédominent l’hypoventilation et les troubles comportementaux avec un minimum de symptômes de « parkinsonisme » ?

Je vous remercie de nous avoir rapporté cette observation qui concerne sans nul doute la même pathologie, ce qui pouverait qu’elle peut être sporadique. Cette éventualité n’est pas signalée à présent. Il serait passionnant de tenter d’explorer les archives pour élucider la descendance du patient. L’hypoventilation est d’apparition tardive, si bien qu’elle ne semble pas pouvoir constituer un premier signe longtemps isolé.

M. Alim-Louis BENABID

Le traitement par stimulation a-t-il été pratiqué chez ces patients et est-il légitime de le proposer ?

Jusqu’à ce jour les patients atteints étaient plus gênés par leur athymhormie et leur hypoventilation que par leur syndrome parkinsonien. Il n’est pas exclu que les deux derniers patients soient des bonnes indications à la stimulation car ils ne sont pas encore très invalides.

M. Claude-Henri CHOUARD

Les lésions du tronc cérébral dans les syndromes parkinsoniens intéressent-elles d’autres noyaux moteurs que celui du X (et le XI et le XII… ?), et d’autres noyaux végétatifs sensitifs ou sensoriels : noyaux du faisceau solitaire, noyaux auditifs et vestibulaires ? les fibres ascendentes et descendantes ? Les lésions du lobe préfrontal sont-elles bilatérales ?

Dans la maladie de Parkinson idiopathique, les lésions du tronc cérébral portent sur les structures pigmentées : locus niger, locus ceruleus, noyau dorsal du X. Les autres noyaux des nerfs craniens sont indemnes. Le diagnostic est attesté par la présence d’inclusions neuronales appelées corps de Lewy riches en ubiquitine et alpha-synucléine. Une des originilalités du syndrome de Perry et Purdy est l’absence de ces corps de Lewy. Quant à l’atrophie frontale, peu marquée, elle était bilatérale.

M. Bernard HILLEMAND

La sclérose latérale amyotrophique avec syndrome bulbaire altère le noyau moteur dorsal du X, ce qui entraîne des dilatations digestives, monstrueuses et latentes, essentiellement gastriques. Il en va de même dans le Parkinson où les distensions gastriques sont plus discrètes. Dans le syndrome d’hypotension orthostatique à pouls constant l’atteinte du noyau moteur dorsal du X peut se traduire par une diarrhée avec achlorhydrie. Y a-t-il des troubles digestifs chez les malades, ici présentés, qui ont également une atteinte de ce noyau du pneumogastrique ?

La réponse est oui. Le patient 11, était atteint d’une atonie de l’œsophage avec importante dilatation.


* Service de neurologie et Laboratoire de neuropathologie, CHU de Caen, F. 14000 Tirés-à-part : Professeur Bernard LECHEVALIER, 20 rue Renoir, 14000 Caen. Article reçu le 15 novembre 2004, accepté le 24 février 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 3, 481-492, séance du 8 mars 2005