Rapport
Séance du 5 décembre 2017

Le passage à l’échelle industrielle de la production de cellules souches à usage thérapeutique

Transition to an industrial scale of human stem cell production for therapeutic use

Raymond ARDAILLOU, Bruno JARRY et Jean-François STOLTZ

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt en relation avec le contenu de cet article.

Résumé

La production de cellules souches pour le traitement des maladies humaines, initiée dans les laboratoires de recherche, est en voie d’être reprise par l’industrie pharmaceutique dont l’objectif est de développer des médicaments de thérapie innovante (MTI) dépourvus d’effets néfastes, homogènes, reproductibles, en quantité suffisante et de coût raisonnable. L’utilisation thérapeutique des cellules souches a débuté avec les cellules souches hématopoïétiques humaines (HSC), médullaires et du sang du cordon, dans le traitement des aplasies, des leucémies et des maladies génétiques hématologiques. Elle s’est développée avec les cellules souches mésenchymateuses (MSC) produites en faible quantité par la moelle, mais aussi d’autres tissus, utilisées après isolement et culture. Des succès  thérapeutiques ont été obtenus dans diverses affections cardiaques et cutanées grâce à  leurs propriétés sécrétoires paracrines de facteurs de croissance. Un grand pas a été effectué avec l’usage des cellules souches pluripotentes embryonnaires (ESC) ou induites (iPS).

Les premières du fait des limites apportées par  les lois de bioéthique et des risques de cancérogenèse ont été utilisées uniquement de façon isolée après différenciation, soit dans un but thérapeutique, soit dans le criblage in vitro de médicaments. Les iPS sont  produites à partir de cellules adultes après reprogrammation et différenciation, puis utilisées  à titre autologue chez le donneur, lui-même, ou allogénique chez d’autres sujets, la 2ème condition permettant seule une production de masse. Le passage à la phase industrielle de la  production nécessite d’utiliser  un équipement adéquat (bioréacteurs) et de respecter les bonnes pratiques de fabrication lors des phases finales de préparation. Le marché mondial croît chaque année surtout pour le traitement des maladies chroniques répandues (dégénérescence maculaire, arthrose, nécrose cardiaque, ulcères diabétiques…). La France dispose d’une dizaine de sociétés impliquées dans la préparation de ces MTI, et quelques essais thérapeutiques encore limités aux phases I et I/II ont été réalisés. Pour faciliter le développement de start ups, quelques pays ont encouragé des approches partenariales entre les différents acteurs impliqués en montant des plateformes public-privé. La propriété intellectuelle des procédés est assurée par la  prise de brevet qui reste impossible pour les cellules mêmes. Les résultats des essais thérapeutiques, même non concluants, devraient être accessibles sur un site ouvert à tous. Les contraintes règlementaires relatives aux MTI et aux MTI préparés ponctuellement relèvent de directives européennes après leur transcription dans la législation Française. La fabrication des MTI obéit aux bonnes pratiques définies par la règlementation.  Leur évaluation  avant leur mise sur le marché dépend de L’Agence Européenne des médicaments. Les deux Académies recommandent l’assouplissement de la réglementation et l’accélération des procédures afin de faciliter la production de MTI à base de cellules souches ainsi que diverses mesures destinées à aider à la création de start-ups spécialisées, en particulier  la mise en place de centres de recherche collaborative pour les accompagner dans les domaines techniques et règlementaires.

 

Summary

In recent years, the production of stem cells for the treatment of human diseases has moved from the research laboratories to the pharmaceutical industry, with the aim of developing homogeneous and reproducible, innovative therapeutic medicines (ITM) without harmful effects, in sufficient quantities and of reasonable cost. The therapeutic use of stem cells began with human, medullary and cord blood hematopoietic stem cells (HSC) in the treatment of aplasias, leukemias and hematological genetic diseases. It developed with the mesenchymal stem cells (MSC) produced in small quantities by the bone marrow, but also other tissues, and utilized after isolation and culture. Therapeutic successes were obtained in various cardiac and cutaneous diseases thanks to their secretory properties of growth factors. A major step was taken with the use of embryonic (ESC) or induced pluripotent stem cells (iPS). The former, due to the limitations of bioethics and to tumor developing risks, have been used, after isolation and differentiation, either in rare therapeutic purposes or for the in vitro screening of drugs. iPS are produced from adult cells after reprogramming and differentiation. They have been   utilized for the treatment of various diseases in autologous or allogeneic form, the second condition allowing only mass production. The transition to the industrial phase of production requires to use adequate equipment (bioreactors) and to respect the good manufacturing practices in the final stages of preparation. The market grows every year especially for the treatment of widespread chronic diseases (macular degeneration, arthrosis, cardiac necrosis, diabetic ulcers …). France has about ten companies involved in the preparation of these ITMs and some limited therapeutic trials in Phase I and I / II have been carried out. To facilitate the development of start-ups, some countries have developed partnership approaches in setting up public-private platforms. The intellectual property of the processes is ensured by the patent taking which remains impossible for the cells themselves. Leaving aside the exceptional use of ESC in industrial applications, the main ethical question remains the sharing of the results of the therapeutic trials, even if not successful, on a web site open to everybody. Regulatory constraints relating to ITMs and ITMs prepared for a single patient are subject to European directives after their transcription into French legislation. The manufacture of ITMs is based on good manufacturing practices and their evaluation before they are placed on the market depends on the European Medicine Agency. Both Academies recommend easing of the legislation and accelerated procedures to facilitate the production of stem cell-based MTIs as well as various measures aiming to the creation of specialized start-ups, in particular the implementation of collaborative research centers to assist them in technical and regulatory matters.

 

Rapport cellules souches version courte

 

Rapport cellules souches version longue

 

The industrial scaling up of human stem cell production for therapeutic use