La fibrose: un processus atteignant de nombreux tissus et aboutissant à la perte de leurs fonctions

La fibrose est une lésion non spécifique d’un organe donné, caractérisée par le développement de la matrice extracellulaire associée à la multiplication des fibroblastes résidents et de ceux issus de la transition épithélio-mésenchymateuse ou endothélio-mésenchymateuse, c’est-à-dire de l’acquisition par des cellules épithéliales ou endothéliales de propriétés et de marqueurs des fibroblastes. Les composants de la matrice extracellulaire synthétisés par les fibroblastes sont essentiellement les collagènes de type I et III, mais aussi la fibronectine et la laminine. Les métalloprotéases matricielles (MMP) assurent la destruction des composants de la matrice. L’équilibre entre production et destruction de la matrice est le fait d’un grand nombre de facteurs pro- ou anti-fibrosants. Un déséquilibre en faveur de la production aboutit à la fibrose, elle-même source d’insuffisance fonctionnelle. C’est le cas pour de nombreux organes dont le foie, les poumons, le cœur et les reins et  c’est là la source de maladies chroniques touchant une partie importante de la population de notre pays. D’où, l’urgence d’en comprendre les mécanismes afin de trouver des médicaments capables de prévenir et de traiter la fibrose. C’est la raison pour laquelle l’Académie nationale de médecine  a décidé d’y consacrer sa  séance du 6 juin 2017.

La fibrose se développe le plus souvent suite à un processus inflammatoire marqué par l’afflux dans le tissu  de leucocytes et de macrophages. Ces cellules vont libérer des cytokines et des facteurs de croissance dont le principat est le TGF-β (« Transforming Growth Factor » qui entament le processus de fibrose. La fibrose est également induite par l’augmentation locale de peptides vasoactifs comme l’angiotensine II et l’endothéline. Ces divers produits vont se lier à  des récepteurs présents à la surface des fibroblastes, activant  ainsi  des voies de signalisation qui aboutissent  à la synthèse des protéines de la matrice. Des interactions nombreuses existent entre ces facteurs profibrosants. Interviennent aussi des stabilisateurs de la matrice extracellulaire comme les intégrines qui assurent l’adhésion de la matrice extracellulaire aux cellules et la transglutaminase 2 qui est impliquée dans l’assemblage des fibres du collagène I et accroît la résistance à la protéolyse. Il faut enfin citer des protéines profibrosantes dont la galectine-3, la périostine et le DDR-1 (« discoidin domain receptor »).

Le processus physiologique s’opposant à la fibrose repose sur les MMPs. Les leucocytes et les macrophages sont les principaux lieux de synthèse des proenzymes, secondairement activées en MMPs. Il existe quelques inhibiteurs physiologiques de facteurs profibrosants comme le BMP-7 (« bone morphogenetic protein ») et le facteur de croissance hépatique (« hepatic growth factor » ;HGF), inhibiteurs du TGF-β.

La fibrose a des caractéristiques particulières selon l’organe atteint. La fibrose hépatique est le fait de myofibroblastes dérivés de cellules du foie normal, cellules étoilées et péricytes dont la transformation est activée par le processus inflammatoire (hépatite virale) ou toxique (alcool). Elle aboutit à la cirrhose. La fibrose hépatique est réversible par reprogrammation des myofibroblastes en hépatocytes après traitement du processus causal. Dans le tissu adipeux, des cellules progénitrices (précurseurs des cellules différenciées) contribuent au développement de la fibrose et à la rigidification du tissu adipeux. La recherche actuelle porte  sur les facteurs contrôlant la transformation des progéniteurs de la fibrose afin de pouvoir les inhiber. La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie des cellules épithéliales alvéolaires dont l’altération suffit à produire la fibrose. L’inflammation joue un rôle limité. Des altérations du microbiote alvéolaire ont été décrites. Il existe des formes familiales dont l’étude du génome donne des informations sur la physiopathologie des formes sporadiques. Enfin, deux médicaments, la pirfénidone et le nintédanib, sont capables de ralentir la progression de la maladie. La fibrose  cardiaque est la conséquence d’une agression comme l’infarctus du myocarde ou l’hypertension artérielle. L’aldostérone joue un rôle proinflammatoire déterminant qui peut être combattu par un traitement par des antagonistes de cette hormone. Elle induit la synthèse de galectine-3 dont le blocage pharmacologique pourrait s’avérer utile. La fibrose rénale dont la progression est freinée par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, fait intervenir de multiples facteurs dont 2, nouvellement mis en évidence, la périostine et le DDR-1 pourraient être de futures cibles thérapeutiques.

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