Communication scientifique
Séance du 12 juin 2007

Irradiation aiguë localisée : chirurgie et thérapie cellulaire. A propos de deux cas

MOTS-CLÉS : chirurgie. irradiation corps entier. médecine régénérative
Treatment of radiation burns with surgery and cell therapy. A report of two cases
KEY-WORDS : regenerative medicine. surgery. whole-body irradiation

Eric Bey, Patrick Duhamel, Jean-Jacques Lataillade, Thierry de Revel***, Hervé Carsin****, Patrick Gourmelon*****

Résumé

La multiplicité des sources radioactives médicales et industrielles dont le contrôle est défaillant dans de nombreux pays explique la survenue d’accidents d’irradiations aiguës localisées ou généralisées engageant le pronostic vital et fonctionnel. Les dégâts cutanés provoqués par des irradiations accidentelles sont caractérisées par des lésions profondes, évolutives imposant dans la plupart des cas une chirurgie mutilante. Les auteurs rapportent deux observations d’irradiations aiguës localisées liées à la manipulation involontaire de sources de gammagraphie. Les lésions touchaient le visage la main et la fesse dans le premier cas, le membre supérieur dans le second et s’accompagnaient d’un syndrome douloureux important. Le traitement a comporté, dans les deux cas, une prise en charge chirurgicale plastique spécifique associée à une thérapie cellulaire (cellules souches mésenchymateuses autologues d’origine hématopoïétique). Ce protocole a permis une cicatrisation complète des lésions et une sédation rapide du syndrome douloureux. Ce succès thérapeutique permet de souligner l’apport des cellules souches mésenchymateuses autologues sur les processus ischémiques et inflammatoires des lésions radio-induites et la nécessité de disposer de structures nationales de prise en charge thérapeutique des blessés radio-contaminés. Celles-ci doivent être multidisciplinaires et avoir une expertise confirmée. Les résultats obtenus dans ces deux observations par l’Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire et le Service de santé des armées ont été sur ce plan démonstratif.

Summary

Treatment of severe radiation burns remains a difficult challenge. Conventional surgical treatment (excision, skin grafting, skin or muscle flaps) often fails to prevent unpredictable and uncontrolled extension of the necrotic process. We report two clinical cases in which surgery was combined with mesenchymal stem cell (MSC) therapy. Clinical outcome was good and there was no recurrence of radiation inflammatory waves observed in the first patient after one year. This novel multi-disciplinary therapeutic approach, combining physical techniques, modern plastic surgery and cell therapy, should improve the medical management of severe localized radiation burns.

INTRODUCTION

Les accidents d’exposition aux rayonnements ionisants sont rares mais spectaculaires par le caractère extensif et délabrant des lésions qu’ils entraînent. Celles-ci sont doses dépendantes et évoluent de l’épidermite sèche (8 Gy) vers l’épidermite exudative (12 Gy) jusqu’à la nécrose (à partir de 25 Gy). Elles caractérisent la brûlure radiologique qui évolue par poussées pouvant entraîner des mutilations majeures mettant en jeu non seulement le pronostic fonctionnel mais aussi le pronostic vital.

Soixante-cinq accidents d’irradiation aiguë localisée ont été déclarés en France entre 1951 et 1985 [1]. L’étiologie principale en France est la iatrogénie médicale mais dans le monde les accidents industriels représentent la cause principale. Ces accidents bien que rares témoignent d’une gravité potentielle compte tenu du nombre de sources de part le monde, de leur contrôle parfois insuffisant et de leur utilisation à des fins terroristes.

Le traitement est essentiellement chirurgical avec des résultats incertains et souvent décevants. Par ailleurs les progrès de la thérapie cellulaire ont apporté un espoir dans le domaine de la réparation cellulaire avec une nouvelle prise en charge thérapeutique combinant chirurgie et cellules souches mésenchymateuses.

Nous rapportons ici deux observations qui illustrent cette nouveauté. Bien qu’il ne s’agisse là que de résultats préliminaires, les résultats cliniques observés méritent d’être exposés tant ils sont prometteurs. Selon nous, ils doivent redéfinir les modalités de prise en charge de ces lésions spécifiques d’irradiation aiguë localisée.

OBSERVATIONS

Cas clinique no 1

Homme de vingt-six ans, victime d’un accident d’exposition à une source d’iridium utilisée en gammagraphie industrielle le 15 décembre 2005. La source déconnectée accidentellement de son support au sein du gammagraphe, était restée au sol de manière non sécurisée. Le patient intrigué par cet objet de la taille d’un stylo, l’avait ramassé, regardé et mis dans la poche arrière gauche de pantalon pendant une dizaine de minutes, temps au bout duquel il ressentit de la chaleur et interpella un de ses collègues qui reconnut parfaitement l’objet et déclencha l’alerte. Le patient hospitalisé en urgence à Santiago développa dans les quarante-huit heures un syndrome d’irradiation globale aiguë avec céphalées, nausées et asthénie caractéristiques.

A l’examen il existait un œdème de la joue droite, un syndrome inflammatoire de la main gauche et une lésion érythémateuse de la fesse gauche qui évolua rapidement au sixième jour vers une ulcération. Très rapidement une requête d’assistance internationale auprès de l’AIEA (Agence Internationale à l’Energie Atomique) était formulée. Elle préconisa une prise en charge rapide de ce patient dans un établissement de soins spécialisé et habitué à ce type de pathologie. Par l’intermédiaire de l’IRSN (Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire), le patient était hospitalisé dans le centre de traitement des brûlés à l’Hôpital d’Instruction des Armées Percy le 29 décembre 2005.

A son arrivée dans le service, il présentait : une lésion érythémateuse des trois premiers rayons de la main gauche, très douloureuse avec incapacité fonctionnelle.

Une ulcération centrimétrique de la fesse gauche au sein d’un halo inflammatoire péri-lésionnel de 5 cm de diamètre. Un œdème de la joue qui évolua rapidement vers une véritable mucite.

Par ailleurs l’état général était conservé, mais le patient était très algique (douleur résistante aux opiacés). On notait une thrombopénie modérée à 80 000/mm3.

Les lésions des doigts malgré des soins locaux par des pansements gras proinflammatoires évoluèrent rapidement vers une épidermite exudative justifiant d’une couverture par greffe de peau le 26 janvier 2006. Cette chirurgie était combinée à des injections in situ de cellules souches mésenchymateuses autologues. La mucite était traitée par des injections intraveineuses de Kératinocyte Growth Factor (KGF) 4 mg par jour pendant trois jours par semaine renouvelées pendant trois semaines. Ce traitement débuta cinquante jours après l’irradiation 1.

1. KGF : Képivance ®

La lésion de la fesse, a été traitée par une chirurgie, précoce emportant tous les tissus voués inexorablement à la nécrose, pour lesquels la dose absorbée était supérieure à 25 Gy. Cette chirurgie a été guidée par la reconstruction dosimétrique. Celle-ci était possible compte tenu d’une connaissance parfaite de l’anamnèse de l’accident (type de source, source au contact du patient et durée d’exposition) [2].

L’exérèse emportait tous les tissus sous la courbe isodose 20 Gy sur une hémisphère musculo-cutanée de 5 cm de rayon. La séquence thérapeutique comporta une première exérèse, vingt et un jours après l’irradiation puis trois semaines plus tard, une tentative infructueuse de fermeture par suture directe marquée par une recrudescence des douleurs imposa un lâchage de suture et un protocole de cicatrisation dirigée. Trois mois après l’irradiation devant un échec de cicatrisation, l’aspect caractéristique de fibrose radique imposa une nouvelle exérèse chirurgicale associée à des injections in situ de cellules souches mésenchymateuses autologues (CSM) et couverture par autogreffe cutanée. La reprise chirurgicale, au niveau de la fesse était certainement due à une exérèse primaire insuffisante car il était difficile de respecter des marges d’exérèse précises au sein d’un tissu musculaire contractile. Les injections de CSM étaient renouvelées huit jours plus tard. L’évolution a été favorable avec une cicatrisation complète.

La surveillance à un an montre une stabilité des lésions cicatrisées : avec absence de récidive des lésions radiques tant au niveau des doigts que de la fesse.

La disparition des douleurs après la greffe et les injections de CSM, ont facilité les pansements. Ils ont pu être réalisés sans aucune sédation alors qu’initialement la douleur était telle qu’une anesthésie générale était indispensable pour refaire les pansements.

Les trois cures de KGF ont permis la cicatrisation de la mucite. Le KGF est régulièrement utilisé dans le traitement des mucites chimio et radio induites dans le cadre des hémopathies malignes [3].

Cas clinique no 2

Homme, âgé de trente-deux ans, vigile, victime d’une exposition accidentelle à une source externe de même type utilisée en gammagraphie industrielle. Cette source était restée bloquée accidentellement et donc non détectée dans une gaine d’extraction d’un gammagraphe. Cette source isolée, égarée non déclarée car insoupçonnée était entreposée dans le poste de travail de ce vigile, sous son bureau, pendant quarante-huit heures du 31 juillet au 1er août 2006.

Le vigile, en poste diurne était resté à proximité de cette source huit heures par jour pendant deux jours (le bras gauche à cinquante centimètres environ de la source).

Le diagnostic ici retardé, n’était posé qu’un mois plus tard devant des lésions cutanées axillaires gauches chez un patient en aplasie médullaire. Il était hospitalisé à l’HIA Percy le 28 août 2006, dans le service d’hématologie pour un syndrome d’irradiation globale aiguë.

L’examen cutané, retrouvait une lésion desquamante et douloureuse du creux axillaire gauche caractéristique d’une irradiation aiguë localisée sans signe clinique de complication d’aval.

Si l’évolution sur le plan général était très bonne, localement le creux axillaire cicatrisait spontanément alors que toute la face postérieure du bras évoluait vers une épidermite exudative. Devant l’absence de cicatrisation et l’extension des lésions, une première intervention réalisait le parage cutané de toute la face postérieure de bras respectant le plan musculaire et recouvert en deux temps par derme artificiel Integra® et greffe de peau mince autologue fin novembre 2006. L’évolution était désastreuse avec nécrose de toute la face postérieure du bras étendue du coude à la face postérieure de l’épaule. La reprise chirurgicale était indispensable avec parage de toute la face postérieure du bras jusqu’au plan osseux respectant le nerf radial et couverture par un lambeau musculaire pédiculé de grand dorsal greffé dans le même temps le 7 février 2007. Au cours de cette intervention 143 millions de cellules souches mésenchymateuses (CSM) étaient injectées in situ par l’intermédiaire d’une plaque de derme artificiel « cellularisé ». Un deuxième set de CSM était réinjecté le 16 février en périphérie du lambeau au niveau des sutures et au niveau de la région deltoïdienne. Une complication septique avec nécrose distale du lambeau et reprise évolutive de la radionécrose au coude imposaient une reprise chirurgicale avec un nouveau parage au niveau du coude jusqu’au plan osseux couvert par un lambeau cutané antébracchial radial dit « chinois » en îlot vasculaire le 14 mars 2007. Le site donneur du lambeau était recouvert de derme artificiel Intégra®. De la même manière réinjection de CSM in situ en peropératoire et treize jours plus tard lors de la greffe du derme artificiel.

Une nécrose très limitée à la face antérieure de l’avant bras motivait une nouvelle injection de CSM lors de l’exérèse suture de celle-ci le 27 avril 2007.

C’est au prix de ces nombreuses interventions combinées à cinq set de CSM que la cicatrisation complète était obtenue. Sur le plan fonctionnel la main est actuellement sensible, avec une flexion active et un déficit partiel d’extension. Par ailleurs, le patient présente un tableau de capsulite rétractile de l’épaule ainsi qu’un coude bloqué à 90°.

Là encore, la douleur a été le meilleur indicateur clinique de guérison. En effet, si la cicatrisation s’observe, la disparition de la douleur est sans doute corrélée à l’arrêt des poussées inflammatoires très douloureuses propres à ces lésions radio induites.

Dans les deux cas, la cicatrisation complète a été obtenue et nous savons par expérience combien cela est difficile, voire même impossible, dans un tel contexte d’irradiation.

DISCUSSION

Concernant ces brûlures radiologiques, on doit parler d’un véritable génie évolutif avec des poussées inflammatoires douloureuses entraînant une fibrose caractéristi-
que des tissus conjonctifs aboutissant à des lésions ischémiques et nécroses extensives.

Ce processus est par ailleurs très instable avec des possibilités de récidives ultérieures caractérisant les radionécroses chroniques. Ceci est la conséquence directe des effets des rayonnements ionisants au niveau cellulaire.

La prise en charge chirurgicale de ces lésions ne s’intéresse finalement qu’aux lésions constituées et obéit au dogme du parage chirurgical c’est-à-dire mené de manière quasi carcinologique en tissu sain avec des marges d’exérèses larges. Les limites de cette exérèse sont un problème délicat, la brûlure radiologique n’est pas circonscrite comme celle d’origine thermique [5, 6].

Les principes chirurgicaux décrits par Robinson en 1975 sont toujours d’actualité [7].

Cependant, si cette attitude est unanimement reconnue et non discutable, elle présente dans ces situations des difficultés liées à l’absence de frontière nette entre la zone irradiée et les tissus sains et doit être menée de façon moins agressive pour les atteintes des extrémités [8].

Tout ceci explique pourquoi bien souvent ces parages chirurgicaux sont itératifs et très extensifs. De plus, nous savons que chaque reprise chirurgicale s ‘accompagne d’une relance des processus inflammatoires entraînant de nouvelles lésions de nécroses radiques spécifiques. Ceci aboutit à de vastes délabrements qui en dehors du fait de compromettre le pronostic fonctionnel engagent également et malheureusement aussi le pronostic vital. La reconstruction fait appel aux différentes techniques de chirurgie plastique et plus particulièrement aux lambeaux, structures uni ou pluri tissulaires présentant une vascularisation propre autorisant des couvertures indépendamment de la vitalité du site receveur à la grande différence des simples greffes cutanées qui nécessitent, elles, un sous-sol receveur d’excellente vitalité pour être intégrées. De ce fait la chirurgie plastique moderne des lambeaux représente la plupart des indications.

Il faut maintenant bien différencier les deux cas cliniques présentés.

Le premier doit être considéré comme un cas « quasi expérimental » de par les circonstances de l’accident et les mesures prises en urgence. En effet, il est possible dans ce cas de figure exceptionnel de réaliser une reconstruction dosimétrique qui va guider le geste chirurgical notamment en fixant les limites du parage mais aussi en l’autorisant avant l’apparition même de la nécrose, inéluctable pour des doses absorbées de 25 Gy ou plus.

Il s’agit là d’une véritable « chirurgie par anticipation » qui doit être réalisée en urgence.

Cette chirurgie est menée de manière carcinologique avec des marges d’exérèse de sécurité.

Nous avons vu qu’il était difficile de la réaliser en tissu musculaire contractile. Elle est toutefois un préambule indispensable pour enrayer la cascade de réactions
inflammatoires spécifiques de la brûlure radiologique, responsable des récidives fibro ischémiantes avec nécroses secondaires.

Il est évident que le deuxième cas clinique diffère totalement et qu’une telle attitude n’a pu être appliquée compte tenu d’une anamnèse moins précise et d’une reconstruction dosimétrique impossible. D’ailleurs si nous avions opéré ce malade précocément nous aurions réalisé une chirurgie du creux axillaire qui, comme nous l’avons vu, a cicatrisé spontanément. Malheureusement, cet accident se rapproche le plus de ce que l’on peut redouter dans un contexte de menace terroriste.

Quelle place doit prendre la thérapie cellulaire ?

Si la chirurgie est indispensable, bien souvent nous savons par expérience qu’elle est insuffisante et qu’elle connaît ses limites devant les reprises évolutives des radioné- croses.

Les cellules souches mésenchymateuses ont-elles une place dans la cicatrisation et à la réparation cellulaire ?

Si elles ont tout d’abord été utilisées comme aide à la mobilisation des lignées hématopoïétiques après irradiation, elles ont aussi la capacité de différenciation en d’autres lignées mésodermiques notamment : musculaires, cartilagineuses, osseuses, tendineuses et graisseuses mais pas en kératinocytes. Par contre, elles libèrent dans le milieu environnemental des facteurs de croissance. Tout ce se passe comme si elles mobilisaient les cellules basales résiduelles. Ce sont les essais réalisés chez la souris avec des cellules souches mésenchymateuses d’origine humaine qui ont montré cette potentialité d’aide à la cicatrisation en cas d’irradiation aiguë localisée [9-11]. Les analyses histologiques ont retrouvé ces cellules au niveau de la peau mais en très petite quantité après les injections. Elles s’opposent aux réactions en chaîne de l’inflammation. Elles migrent spontanément vers les tissus lésés quel que soit leur mode d’administration par voie locale ou systémique. Les cellules que nous avons utilisées sont d’origine hématopoïétique, autologues. Elles sont obtenues après prélèvement médullaire iliaque et mise en culture en une quinzaine de jours [11].

Ceci impose donc un délai entre l’indication et l’utilisation et une moelle prélevable donc riche. Ces deux conditions peuvent promouvoir les allogreffes avec une banque offrant une disponibilité nécessaire en cas de menace terroriste.

Par ailleurs, le nombre de cellules par injection et la fréquence des injections restent encore à affiner. De même on ne peut pas éliminer le risque d’induction néoplasique.

Nous avons observé des phénomènes de cicatrisation tout-à-fait convaincants et la disparition des douleurs est indéniable.

La thérapie cellulaire semble donc enrayer les réactions inflammatoires douloureuses et les processus fibro ischémiants spécifiques de la brûlure radiologique et qui sont réactivés lors de chaque intervention chirurgicale.

CONCLUSION

La thérapie cellulaire semble s’imposer comme un traitement adjuvant, complé- mentaire et indissociable de la chirurgie moderne dans la prise en charge des irradiations aiguës localisées. Elle ne se substitue en aucun cas au traitement chirurgical. La réussite de ce traitement combiné ne peut se concevoir qu’au sein d’équipes multidisciplinaires regroupées au sein d’un même site comme ce fût le cas dans ces deux observations. Il s’agit d’une innovation et avancée thérapeutiques qui doit redéfinir les modalités de prise en charge de la brûlure radiologique et qui justifie la mise en œuvre d’un programme de recherche.

BIBLIOGRAPHIE [1] GONGORA R., MAGDELENAT H. — Accidental acute local irradiation in France and their pathology. B.J.R., 1986, suppl 19 , 12-4.

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Plast. Reconst. Surg., 1975, 55 (1) , 41-9.

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[9] FRANÇOIS S., MOUISEDDINE M., MATHIEU N., SEMONT A., MONTI P., DUDOIGNON N., SACHE A., BOURTAFA A., THIERRY D., GOURMELON P., CHAPEL A. — Human mesenchymal stem cells favour healing of the cutaneous radiation syndrome in a xenogenic transplant model. Annals of Haematology, 2007 , 86 , 1-8.

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[11] DOUCET C., ERNOU I., ZHANG Y., LLENSE J.R., BEGOT L., HOLY X., LATAILLADE J.J. — Platelet lysates promote mesenchymal stem cell expansion : a safety substitute for animal serum in cell-based therapy applications. J. Cell. Physiol ., 2005, 205 (2) , 228-36.

DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Pouvez-vous nous donner des précisions sur le traitement par des cellules souches : leur origine, leur quantité, leur association avec des interleukines ?

Les cellules souches sont d’origine hématopoïétique et autologues. Elles sont obtenues par culture en une quinzaine de jours après le prélèvement médullaire. Chaque injection a compté 140 000 000 cellules. Des précisions restent à définir concernant justement le nombre de cellules et la fréquence des injections. Par ailleurs, nous ne connaissons pas une éventuelle synergie avec les interleukines.

M. François BRICAIRE

La lourdeur de la prise en charge des observations que vous avez rapportées amène à poser la question de ce qui serait possible de faire en matière de prise en charge chirurgicale et neurologique si les victimes étaient nombreuses, au même moment ou presque ?

Effectivement, les deux patients ont bénéficié d’une prise en charge optimale voire exceptionnelle. En cas d’afflux massif, si la prise en charge chirurgicale reste superposable, la thérapie cellulaire adjuvante devrait faire éventuellement appel à des allogreffes.

Ceci plaide en faveur des banques de cellules souches allogéniques au même titre que des stocks d’interleukines.


* Service de Chirurgie Plastique H.I.A. Percy 100 avenue H. Barbusse 92141 Clamart. ** Centre de Transfusion Sanguine des Armées « Jean Julliard ». Clamart. *** Service d’hématologie H.I.A. Percy. Clamart. **** Centre de Traitement des Brûlés. H.I.A. Percy. Clamart. ***** Institut de Radioprotection et de Sureté Nucléaire (IRSN). Fontenay aux Roses. Tirés à part : Docteur Éric BEY, même adresse. Article reçu et accepté le 4 juin 2007

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 6, 971-979, séance du 12 juin 2007