Communication scientifique
Séance du 15 février 2011

Histoire du progrès médical en transplantation rénale. A propos d’une série de 3 000 transplantations consécutives réalisées dans le CHU de Bicêtre

MOTS-CLÉS : transplantation rénale/histoire
History of medical progress in renal transplantation : a review of 3 000 consecutive kidney grafts at Bicetre-Kremlin, Bicetre University Hospital — France
KEY-WORDS : kidney transplantation/history

Bernard Charpentier, Séverine Beaudreuil, Hélène François, Antoine Jacquet, Antoine Durrbach

Résumé

Le progrès médical en transplantation rénale a été majeur au cours de ces quarante dernières années, la transplantation d’organe bénéficiant des avancées rencontrées dans d’autres secteurs de spécialité médicale, comme le domaine métabolique, immunologique, thérapeutique, anatomo-pathologique, etc. Ces progrès médicaux ont été associés à des changements profonds comme les changements juridiques, institutionnels et organisationnels encadrant la transplantation, le prélèvement d’organes et les donneurs vivants. A côté de l’aspect quantitatif de la transplantation rénale, l’aspect qualitatif a été la fantastique amélioration de la survie patients à un an, cinq ans et à plus long terme, et une amélioration constante de la survie du greffon rénal au moins à court et moyen terme, et peut être pas aussi évident à long terme tant les complications secondaires, en particulier de certains immunosuppresseurs peuvent avoir un effet délétère. En symétrique de ces progrès, les receveurs et les donneurs sont de plus en plus âgés et multipathologiques et les donneurs sont prélevés avec des critères élargis (donneurs en arrêt cardiaque…) expliquant le contraste saisissant entre progrès médicaux et la situation physiologique de plus en plus précaire des malades à traiter.

Summary

Major medical progress has been made in the field of renal transplantation over the last 40 years, thanks to advances in areas such as metabolism, immunology, therapeutics, and pathology. This progress has been accompanied by important changes in French legislation that governs organ harvest and transplantation, as well as the institutions that regulate organ allocation. Patient and graft survival have both increased markedly, although long-term improvements have been somewhat offset by complications, including adverse effects of immunosuppression. On average recipients are older than in the past and some recipients are now dying from age-related comorbidities despite having functional grafts.

INTRODUCTION

La transplantation rénale allogénique, est née dans les années cinquante après les premières tentatives de Dubost et Oeconomos et de Servelle et Rougeulle, puis de Küss, Teinturier et Milliez en décembre 1951 et les premiers succès réalisés par l’équipe de John Merril à Boston et Jean Hamburger à Paris en 1959, a eu un succès grandissant et est devenue une technique de routine [1]. Ces cinquante années passées ont été marquées par une suite continue de progrès qui pour beaucoup ont été amenés par d’autres disciplines que stricto sensu la néphrologie et l’urologie, censées être les disciplines fondatrices de la transplantation rénale et par extension, la transplantation rénale et pancréatique, puis les multi-transplantations, qu’elles soient simultanées ou échelonnées dans le temps. Il faut souligner qu’actuellement plus de 850 000 transplantations rénales, 200 000 transplantations hépatiques, 100 000 transplantations cardiaques et 25 000 transplantations pulmonaires ont été réalisées dans le monde, soit aux alentours de 1 500 000 transplantations d’organes [2].

Pour évaluer les progrès en transplantation rénale, trois paramètres sont couramment utilisés dans la littérature internationale : la mortalité des receveurs qui est globalement passée de 20 % la première année dans les années 1970 aux alentours de 4 % en 2010. La survie du greffon rénal qui, dans les années 1970, était de 80 % à un an et de 40 % à cinq ans, est passée à 92 % à un an et 85 % à cinq ans en 2005 avec des durées atteignant quinze à vingt ans, voire plus. Enfin une qualité de vie en transplantation estimée par le questionnaire SF36, largement supérieure aux techniques d’épuration extra-rénale comme l’hémodialyse et la dialyse péritonéale chronique [3-5].

LA GREFFE EN FRANCE EN 2009 [6]

L’état de la greffe en France en 2009 est illustrée par la table I, où apparaissent clairement trois phénomènes : plus de 14 000 candidats à la greffe pour un nombre

Tableau 1 DONNEURS

RECEVEURS

Vivants : 223 (8 %) Candidats Greffés Décédés Monde Recensés : 3081 Rein 10 675 2 826 850 000 (P/R = 48 %) Prélevés : 1481 (92 %) Foie 1 944 1 047 135 200 000 Opposition : 996 (32 %) Cœur 785 359 68 100 000 Poumons 446 231 28 25 000 C + P 61 21 10 TOTAL 14 403 4 580 243 1 500 000 très insuffisants de donneurs : 223 donneurs vivants (8 %), 1 481 donneurs prélevés pour 3 081 donneurs décédés recensés (48 %) et 996 oppositions au prélèvement soit 32 %, chiffre en augmentation constante depuis des décennies. Cette pénurie de donneurs entraîne un allongement considérable du temps d’attente sur liste et donc l’apparition de pathologies supplémentaires chez les receveurs non transplantés. Ce phénomène d’attente est très sensible en rein et surtout pour les groupes sanguins B, AB et O, puisque 11 000 malades sont en attente pour 2 826 transplantés. Cette pénurie de greffons entraîne des décès de receveurs en attente au nombre de 243, surtout en attente de foie, cœur, poumons, là où les organes de suppléance n’ont pas encore l’efficacité de l’épuration extra-rénale. Enfin, les donneurs cadavériques sont plus âgés, polypathologiques, décédés de causes médicales et non plus traumatiques et prélevés avec des critères élargis comme par exemple chez des donneurs cœur arrêté. La pénurie de greffons pousse donc globalement à utiliser des organes de moins en moins bonne qualité alors que les techniques et l’approche médicochirurgicale se sont globalement très améliorées.

LA GREFFE RÉNALE ET COMBINÉE FOIE-REIN, PANCRÉAS-REIN AU CHU DE BICÊTRE-PAUL BROUSSE

Elle représente une cohorte transplantée de 3 000 patients entre décembre 1970 et décembre 2009, la première à l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris et la troisième nationale avec 109 greffes rein-pancréas pour les receveurs diabétiques de type I et 150 rein-foie faites en collaboration avec le Centre hépato-biliaire de l’Hôpital Paul Brousse de Villejuif du même groupe hospitalier que Bicêtre. La figure 1 illustre les progrès médicaux sur la survie du greffon rénal selon la période de greffe, par période de cinq années à partir de 1975 jusqu’à 2010, la survie à cinq ans par exemple étant passée de 45,6 % dans la période 1975-1979 à 80,7 % dans la période 2000-20004 et la médiane de survie de 50,0 mois à 151,3 mois.

Fig. 1. — Survie du greffon rénal selon la période de greffe (date de point le 31 mai 2010) La figure 2 montre la survie globale du greffon rénal après greffe combinée de rein-foie entre 1996 et 2008, atteignant 86,5 % à un an et 78,6 % à cinq ans.

Fig. 2. — Survie globale du greffon rénal après greffe combinée de rein-foie (1996-2008)

La figure 3 met en évidence la survie globale du greffon pancréatique et du greffon rénal après greffe combinée de rein-pancréas entre 1996 et 2008, atteignant respectivement 87,3 % et 95 % à un an et 82,8 % et 88 % à cinq ans.

Fig. 3. — Survie globale du greffon rénal et du greffon pancréatique après greffe combinée de rein-pancréas (1996-2008) LES GRANDS CHANGEMENTS CONCERNANT LA TRANSPLANTATION RÉNALE

Pour plus de simplification, ils seront regroupés par grandes catégories :

Changements juridiques

Ces changements vont intervenir pour mieux définir et surtout encadrer le prélèvement d’organes, à la fois cadavérique, mais aussi de donneurs vivants. Le premier cadre juridique est l’application du décret de 1947 « … des prélèvements sont permis à des fins scientifiques et thérapeutiques… » ce qui mélangeait autopsie et prélèvement, pour être affinés par la circulaire Jeanneney du 24 avril 1968 puis la loi Caillavet du 22 décembre 1976 qui institutionnalisait le consentement présumé comme pierre angulaire de la loi en France. Les différentes lois de bioéthique discutées au Parlement depuis 1994 et enfin au printemps 2011 apporteront des petites touches au socle fondateur de la loi Caillavet et pour le donneur vivant imposeront un bilan très complet et un passage devant un Comité d’Experts de l’Agence de la Biomédecine et enfin devant un Juge du Tribunal de Grande Instance du lieu où réside le donneur.

 

Changements institutionnels

La tâche très complexe de répartition des greffons prélevés selon des critères précis a été prise en charge par périodes successives, d’abord par des associations professionnelles ayant rédigé un règlement intérieur et fonctionnant comme des associations de type 1901.

Il s’est agit de Paris-Transplant depuis le milieu des années 60, puis FranceTransplant au niveau national et devant les problèmes éthiques et juridiques du début des années 1990, l’État a choisi d’encadrer la transplantation d’organes, ainsi que la reproduction, d’abord dans un Établissement Public comme l’Établissement Français des Greffes à partir de 1994 et enfin une Agence comme l’Agence de Biomédecine à partir de 2005 avec une Direction Générale, un Conseil d’Administration et un Conseil Scientifique et une activité définie par la loi.

Changements hospitalo-universitaires et réseau de soins

La transplantation rénale en fait s’organise comme un continuum dans la thérapeutique néphrologique de l’insuffisance rénale chronique terminale, c’est-à-dire qu’elle succède ou précède les autres techniques et avec le temps il n’est pas rare de traiter des patients en attente de troisième voire quatrième transplantation rénale après échecs successifs et repassant par des périodes d’épuration extra rénales.

D’autre part, les listes actives de transplantés s’accroissent tous les ans, et celle-ci nécessiteront des soins qui vont s’étaler de le post-opératoire immédiat à quinze, vingt ans voire plus en post transplantation. Donc cette activité, qui n’est pas reconnue en France comme une spécialité mais comme une activité normale dans une discipline donnée, a du se structurer sur deux plans : d’une part dans les services de néphrologie et d’urologie comme une permanence de soins et une participation obligatoire des patients à leur santé avec professionnalisme, longévité et empathie des soignants et une confiance des patients et de leurs associations très actives (FNAIR, Transforme, Greffe de Vie) mais d’autre part la mise en place d’un réseau avec des néphrologues et les centres d’épuration extra-rénale prenant en charge ces patients avant greffe et de plus en plus en post-greffe. En effet, la thérapeutique immunosuppressive est administrée à vie et nécessitera des ajustements constants.

De même, l’intrication néphro-urologique est constante à la fois en postopératoire immédiat, mais aussi pour les nombreuses complications chirurgicales (paroi, uretère, vessie, artères, veine, lymphocèle, urètre) qui pourront intervenir ultérieurement.

Le couplage prélèvements/réanimation/transplantation

Le premier temps obligatoire de la transplantation ne peut être que le prélèvement d’organes et pour souligner un truisme il n’y a pas de transplantation si l’on ne prélève pas d’organes, phrase souvent oubliée par les médecins, les patients et le monde administratif. Ce couplage prélèvement cadavérique est un devoir médical et une activité médicochirurgicale complexe, impliquant de nombreux acteurs avec une forte charge émotionnelle et éthique ; l’organisation du prélèvement relève de l’Agence de Biomédecine à la fois au plan national, régional et local, mais les facteurs humains sont les plus importants comme le montre l’exemple espagnol qui est celui d’une réussite totale. Ce couplage avait expliqué pourquoi deux lits de réanimation en néphrologie à l’Hôpital Paul Brousse avaient été consacrés à l’accueil des 389 comas graves à partir de 1975 jusqu’à 1987, ces comas ayant été pris en charge ensuite dans les services de réanimation du CHU de Bicêtre, en association avec le réseau de prélèvements Sud-Francilien (Hôpital Antoine Béclère, Evry, Orsay, etc.) permettant au CHU de Bicêtre et son réseau d’être un des centres de prélèvements des plus actifs en Ile de France et en France. Ce couplage prélèvements/transplantations qui doit être défendu, permet une motivation des équipes, un partage des difficultés, un investissement de tous, une ischémie froide courte et ne plus grande sécurité chirurgicale.

LES PROGRÈS MÉDICAUX EN TRANSPLANTATION RÉNALE ET PANCRÉATIQUE

Les progrès médicaux en infectiologie [8]

L’acte chirurgical immédiat, la période de soins intensifs post-opératoires et l’immunodépression profonde induite par les médicaments immunosuppresseurs expliqueraient la haute incidence des complications infectieuses et leur mortalité/morbidité en transplantation rénale [9]. Les progrès en infectiologie, à la fois au plan du diagnostic et de la thérapeutique ont totalement changé l’incidence et surtout la gravité de ces complications, certaines restant quand même au premier plan des complications post-transplantation. Cinq points ont révolutionné ce chapitre : l’utilisation d’une antibiothérapie prophylactique à large spectre en pré-per et post-opératoire à partir du milieu des années soixante-dix, qui a fait chuter de façon importante les sepsis de la loge de transplantation et l’infection de paroi ; l’utilisation du Bactrim® de trois à six mois en post-opératoire, éliminant les infections précoces à pneumocysti carinii : l’utilisation de nouvelles classes ou de nouveaux antibiotiques plus puissants échappant à la résistance des antibiotiques ; l’utilisation de nouveaux antifongiques permettant une lutte efficace contre les principales infections fongiques, autrefois presque toujours mortelles ; enfin et surtout l’utilisation d’anti-viraux puissants dans la prévention et la lutte contre le groupe des virus de type herpès dont le cytomégalovirus [11], responsable de maladies autrefois grevées d’une lourde mortalité comme les pneumopathies, les hépatites et l’atteinte médullaire. Ces anti-viraux ont révolutionné le panorama de la transplantation et de l’immunosuppression, certes des souches de CMV mutantes existent mais on peut estimer que ces antiviraux ont été une avancée majeure dans l’amélioration des résultats de la transplantation. Malheureusement aucune molécule satisfaisante n’a été trouvée pour le moment en matière de prévention ou de traitement de la prolifération du virus d’Epstein Barr (EBV), responsable en particulier des redoutables lymphomes des cellules B EBV induits et peu de molécules sont actives contre le BK virus, virus du groupe Herpès amplifié par l’immunosuppression avec des conséquences graves sur le greffon rénal (néphropathie à BK) et atteinte des voies urinaires souvent irréversibles [14].

Les progrès médicaux dans le domaine métabolique

Ils ont été nombreux mais cinq points méritent une attention plus particulière :

— La découverte des inhibiteurs de la pompe à protons au niveau du tube digestif a totalement éradiqué l’un des cauchemars anciens de la transplantation, c’està-dire le saignement voire la perforation des ulcères gastriques et duodénaux exacerbés par la prise de corticoïdes soit à hautes doses, soit au long cours.

D’autre part, le traitement des infections à hélicobacter pylori a permis de contrôler la récidive ainsi que probablement les processus de cancérisation.

— Le deuxième aspect concerne la découverte et l’utilisation d’érythropoïétine recombinante pour le traitement des anémies microcytaires et arégénérative de l’insuffisance rénale chronique secondaire à la diminution de synthèse d’érythropoïétine par le rein. L’utilisation d’érythropoïétine recombinante au pré-dialysé pendant la phase d’épuration extra-rénale a permis de transplanter des patients non anémiques, en meilleur équilibre métabolique et vasculaire, de même que son utilisation en post-transplantation lors de l’apparition d’une dysfonction chronique du greffon entraînant une anémie elle aussi délétère pour les vaisseaux et les coronaires. La mise sous érythropoïétine de ces patients retarde de façon conséquente la date de reprise en épuration extra-rénale et rallonge d’autant la vie du greffon.

— Le troisième aspect concerne la prise en charge de l’hyperparathyroïdisme secondaire de l’insuffisance rénale chronique au stade dialytique, entraînant des complications osseuses redoutables, et maintenant traité par des chélateur du phosphore, de l’apport de carbonate de calcium et de la vitamine D et surtout l’émergence de molécules bloquant directement la sécrétion de PTH par les glandes parathyroïdes et ne laissant à la parathyroïdectomie chirurgicale subtotale que les indications exceptionnelles d’échec du traitement médical.

— Le quatrième point concerne la prise en charge du diabète qui est devenu une cause majeure d’insuffisance rénale chronique, aussi bien pour les diabètes de type I que du type II. L’apparition de nouvelles insulines, de médicaments stimulant les effets périphériques de l’insuline, et enfin l’apparition des pompes implantables à insuline ont radicalement changé la prise en charge du diabète, sans toutefois éliminer les complications de type micro et macro-angiopathie et l’association surcharge pondérale/diabète/HTA/obésité abdominale pour réaliser le fameux syndrome métabolique aux conséquences vasculaires redoutables rendant les patients si difficiles à transplanter d’un rein. Il faut rappeler que le diabète de type I au stade de l’épuration extra-rénale est une excellente indication de transplantation rein-pancréas [16], dont 159 ont été réalisées au CHU de Bicêtre avec une excellente survie de greffon rénal et de greffon pancréatique (figure 2) [17].

— Le cinquième aspect concerne les hépatopathies si fréquemment associées à l’insuffisance rénale chronique et à la transplantation rénale en particulier virales comme l’hépatite C, l’hépatite B Hbs+ et d’autres maladies hépatiques plus exceptionnelles comme l’hyperplasie nodulaire régénérative et la péliose.

Toutes peuvent bénéficier, si cela est possible, de traitements anti-viraux, l’Interféron ne devant être réservé qu’aux périodes dialytiques et jamais pendant une phase de transplantation où les risques de rejet induits par ce médicament sont grands. Aux stades plus évolués de la maladie hépatique, en particulier au stade de cirrhose confirmée, une transplantation hépatique associée dans le même temps ou secondairement à une transplantation rénale est toujours possible [18].

L’expérience du CHU de Bicêtre avec celle du CHB de l’Hôpital Paul Brousse porte sur 150 bi-transplantations rein-foie et montre des résultats à un et cinq ans tout à fait satisfaisants, en tous points comparables à ceux du rein seul ou même du foie seul (figure 3).

Les progrès immunologiques

Ils se sont réalisés essentiellement dans trois directions :

— en recherche fondamentale pure, les techniques nouvelles de l’immunologie ont permis de mieux comprendre la régulation de l’activation lymphocytaire et en particulier la complexité de la synapse immunologique entre le lymphocyte T et la cellule présentatrice de l’antigène et la notion de trois signaux pour l’activation du lymphocyte T.

— Sur le plan du système majeur d’histocompatibilité HLA, des nouvelles techniques ont permis de mieux cerner le typage lymphocytaire des molécules de classes I et de classes II, permettant une approche plus fine de l’histoincompatibilité entre donneur et receveur.

— Enfin, les processus d’allo-immunisation (transfusions sanguines, grossesses, perte de greffons) posent un énorme problème [19]. Ils sont connus à la suite des transfusions, des grossesses et des échecs de transplantation mais restent mysté- rieux en ce qui concerne la présence d’anticorps anti-HLA mis en évidence par les techniques récentes (luminex, cytométrie de flux…) alors qu’aucun événement allo-immunisant est intervenu et il faut à ce moment là faire intervenir la notion de cross-réaction antigénique, voire d’immunisation fœto-maternelle pour expliquer ce phénomène. L’apparition d’anticorps anti-donneurs spécifiques, qui a plutôt une influence néfaste sur la survie du greffon, nécessite très souvent une préparation spéciale des receveurs associant plasmaphérèses, injec- tions d’anticorps monoclonal anti-CD20 (Rituximab), globulines polyvalentes (IV Ig). Cette préparation devient le traitement des rejets humoraux avérés sur la ponction biopsie du greffon lorsqu’ils prennent l’aspect de rejets humoraux purs ou de rejets mixtes, cellulaire et humoraux. Enfin, les rejets chroniques, rentrant dans le cadre des dysfonctions chroniques du greffon,puismaintenantdanslenouveau concept de « fibrose interstitielle/atrophie tubulaire » (FIAT) ont pour certainsunecomposantehumorale,maisdontletraitementestloind’êtrebiencodifié.

LES PROGRÈS ANATOMO-PATHOLOGIQUES [21]

Les lésions histologiques « de base » de la pathologie du greffon rénal ont été définies au début des années 1970 et combinaient quatre grands chapitres : les lésions d’ischémie-reperfusion, le rejet cellulaire aigu, le rejet humoral immédiat ou retardé, le rejet cellulaire subaigu et le rejet chronique. Malheureusement, il n’existait pas de classification internationale reconnue par tous, et posant dans le domaine de l’investigation clinique internationale le problème de la reproductibilité des résultats et donc nécessitant une relecture centralisée.

La classification de Banff, lieu de villégiature canadien où se sont réunis pour la première fois les anatomo-pathologistes mondiaux en 1997 a abouti à un début de classification internationale : I — rein normal ; II — rejet à médiation humorale, lésions frontières ; III — rejet aigu cellulaire ; IV — néphropathie chronique du transplant ; V — autres affections du transplant (tubulopathie à virus BK, néphropathie à virus BK, lymphoprolifération du greffon). Ces résultats histologiques se sont vus complétés en recherche par de nouvelles techniques de génomique et de protéomique, permettant d’avoir une vision plus complète des différents gènes ainsi que de leur produit stimulés au cours des différents processus touchant le greffon :

ischémie reperfusion, rejet, tolérance, etc.

Il faut souligner que la ponction biopsie du transplant, qu’elle soit faite de façon protocolisée ou selon la situation clinique, reste l’épreuve de type « gold standart » et qu’elle seule apporte les éléments décisifs aux changements thérapeutiques.

PROGRÈS THÉRAPEUTIQUES EN IMMUNOSUPPRESSION [22]

Il s’agit ici aussi du champ qui a le plus évolué au cours de ces trente dernières années. En effet, la thérapeutique immunosuppressive standard du début des années soixante-dix comportait des doses importantes de corticoïdes, puis sous une forme dégressive, associées à un inhibiteur de la synthèse des purines, l’Azathioprine. Les rejets aigus cellulaires étaient traités par hautes doses de corticoïdes, associées ou non à un traitement par sérum anti-lymphocytes d’origine équine. Ces associations avaient de lourds effets secondaires (hypercorticisme, leucopénie, cancérogenèse augmentée) et une efficacité assez réduite en matière de prévention du rejet, ce qui a même laissé s’introduire des transfusions sanguines comme adjuvant de l’immunosuppression, soit par un effet immunosuppresseur propre, soit en sélectionnant des populations ainsi stimulées par un contact allogénique en populations hautes ou basses répondeuses immunologiques, et nécessitant donc un appareillement d’histocompatibilité plus ou moins important. L’arrivée de nouveaux immunosuppresseurs a rendu totalement inutile ces protocoles transfusionnels qui, de plus, avaient entraîné de lourdes sensibilisations anti-HLA, rendant certains patients pratiquement intransplantables.

Le premier groupe de médicaments à apparaître a été les anti-calcineurines, la Cyclosporine A en 1981, le Tacrolimus en 1989, molécules cycliques dérivées de produit de fermentation de champignons inférieurs, en particulier par Borel dans la firme Sandoz pour la cyclosporine A et qui bloquait le signal 1 de la stimulation du lymphocyte T. Ces anti-calcineurines ont révolutionné le domaine de la transplantation, mais aussi du traitement de l’auto-immunité au début des années quatre-vingts jusqu’à ce jour.

Malheureusement cette classe pharmacologique n’est pas dénuée d’effets secondaires, en particulier d’une néphrotoxicité, rendant son maniement difficile et surtout si ces molécules ont eu un effet favorable sur la survie du greffon à court terme et à moyen terme, leur influence a été bien moindre sur la survie des greffons à long terme en entraînant une insuffisance rénale chronique par néphrotoxicité directe.

Cette ouverture dans le domaine de l’immunosuppression a été suivie par une explosion de la synthèse chimique ou biologique des différents médicaments, qui sous, loin s’en faut, ne sont pas tous arrivés au stade de la commercialisation.

Pour simplifier ce champ thérapeutique, il est préférable de peut être les diviser en trois catégories : les molécules ayant accédé au marché tant leur rapport bénéfice/risque était grand ; les molécules ayant été définitivement retirées de l’investigation clinique car à l’inverse le rapport bénéfice/risque était trop faible et enfin les molécules qui n’ont pas encore franchi toutes les étapes de l’investigation clinique mais dont l’avenir est prometteur :

les médicaments ayant accédé au marché [23] : à côté des anti-calcineurines (Néoral®, Tacrolimus®/Prograf®) il faut revenir sur les médicaments suivants :

— Globulines anti-lymphocytaires de lapin (Mérieux puis Genzyme) couramment utilisées dans la prévention et le rejet cellulaire aigu d’allogreffe.

— Anticorps monoclonaux anti-récepteurs de l’interleukine 2 (Zenapax®, Simulect®), utilisés en traitement d’induction, donc de prévention du rejet aigu.

— Acide mycophénolique/MMF-Cellcept (laboratoire Synthex puis Roche), inhibiteur métabolique des purines en bloquant la synthèse de l’enzyme IMPDH de type II dans les leucocytes.

— Sirolimus/Rapamune-Everolimus/Myfortic, molécule synthétisée dans le produit de fermentation de certains champignons et bloquant la molécule m-Tor, c’est à dire la transmission du 3ème signal dans le lymphocyte T par l’intermédiaire de la ligation de l’IL2 et de son récepteur à la surface cellulaire et de la transmission du signal dans le cytosol du lymphocyte.

— Le Belatacept est une protéine de fusion avec deux mutations de la molécule CTL-A4 avec le fragment CH3 d’une IgG humaine, bloquant le deuxième signal entre cellules présentatrices de l’antigène et le lymphocyte par l’intermé- diaire de la liaison CD28-B71/B7-2 et qui sera commercialisé courant 2010.

les médicaments ayant été définitivement retirés de l’investigation clinique : ils sont là encore nombreux, ce qui souligne le caractère difficile, coûteux et aléatoire de la recherche pharmacologique, à la fois académique et industrielle :

— L’anticorps monoclonal anti CD3 du complexe du récepteur du lymphocyte T ( Orthoclone®), a été longtemps utilisé dans le traitement du rejet cellulaire aigu, mais devant l’importance de ses effets secondaires, il a été retiré de la commercialisation.

— Les anticorps monoclonaux anti-CD4 du lymphocyte T n’ont jamais montré une efficience thérapeutique incontestable et n’ont jamais été mis sur le marché.

— Deux inhibiteurs métaboliques des bases pyrimidiques (Brequinar, FK778) ont du être abandonnés en raison de sa toxicité pour l’un et pour son effet immunosuppresseur modeste pour l’autre.

— Le FTY720, molécule très intéressante, modifiant la compartimentalisation lymphocytaire et la séquestration des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques a été arrêté en cours de phase III en raison d’effets secondaires oculaires.

Les molécules en cours d’investigation obtenues par une meilleure connais- sance des circuits immunitaires et leur régulation, pour certaines sont actuellement en phase II et ont un avenir prometteur [24]:

— l’Alefacept est une molécule de fusion qui bloque la liaison entre la molé- cule CD2 du lymphocyte T et la molécule LFA3 de la cellule présentatrice à l’antigène, et bloquant là encore le deuxième signal de l’activation du lymphocyte T et la génération des lymphocytes T mémoires.

— La sotrastaurine est une molécule qui bloque l’activation précoce du lymphocyte T via l’inhibition des protéines-kinases-C, qui ont un rôle capital dans la transmission du signal après activation du récepteur du lymphocyte T et dans le co-signal dépendant de CD28. Elle est actuellement en début d’expertise clinique de phase II.

— Des molécules actives contre des membres de la famille Janus kinase (JAK-1, JAK-2, JAK-3 et TYK2) comme le Tasocitinib /CP 690,550 ont un rôle de blocage sur la transmission du signal de la chaîne γc du récepteur de l’IL2, chaîne partagée aussi par l’IL7 et l’IL15. Ces molécules induisent une diminution de la synthèse d’IL2 et de la production de cytokines par les lymphocytes T et réduisant dont la prolifération lymphocytaire T.

 

CONCLUSIONS-DISCUSSION

Le choix des grands points soulevés précédemment ne peut qu’être arbitraire dans une revue générale sur l’histoire du progrès médical en transplantation limitée par l’espace. Il n’en reste pas moins vrai que la « médecine de remplacement « qu’est la transplantation, est une balance où l’on peut distinguer facilement :

— des effets très positifs pour les patients en insuffisance rénale chronique qui, par rapport à l’hémodialyse ou à la dialyse péritonéale, peuvent se résumer à trois points capitaux : meilleure survie du patient, meilleure survie du greffon, meilleure qualité de vie surtout à long terme, avec en sus des résultats spectaculaires obtenus par les doubles transplantations rein-pancréas pour les malades diabétiques de type I et rein-foie pour les patients insuffisants rénaux souffrant d’une hépatopathie terminale.

— de nombreux effets négatifs restent en suspend : utilisation d’immunosuppresseurs néphrotoxiques [24], dysfonction chronique du greffon fréquente [20], récidive des maladies primitives rénales sur le greffon [25], cancérogenèse augmentée en particulier des lymphomes EBV induits et des cancers cutanés, infections virales difficiles à contrôler comme le BK virus, et les complications cardio-vasculaires de l’insuffisance rénale chronique et de la transplantation [27]. De même l’augmentation permanente de l’âge des receveurs d’allogreffe rénale, parallèle à celle des patients en insuffisance rénale chronique, aboutit de facto à une « géronto-transplantation » associant receveurs âgés et donneurs âgés et des programmes de transplantation spécifique au vieillissement [28, 29].

— Un certain nombre de pistes d’amélioration peuvent encore se dessiner, en particulier l’apparition d’immunosuppresseurs ou de combinaisons d’immunosuppresseurs non néphro-toxiques et pour certains peut être délivrés d’effets pro-cancérologique. L’induction d’une vraie tolérance de transplantation reste un Graal pour les transplanteurs et des progrès ont été faits dans cette direction, mais le chemin est encore long avant leur utilisation en clinique de routine [31].

Il faut aussi rappeler la longue route de la xénotransplantation, qui, malgré des progrès incontestables, reste toujours au stade expérimental.

— il est possible qu’avec les progrès spectaculaires faits par la « médecine régéné- rative » à partir de cellules souches, la réparation tissulaire et l’embyrogénèse in vivo / in vitro d’organes ainsi générés permettra à cette médecine toute nouvelle de prendre la place de la « médecine de remplacement » qu’a été la transplantation d’organes [32]. La transplantation aura été un beau parcours scientifique pendant de nombreuses décennies, bénéficiant de progrès remarquables et qui en échange à fait faire des progrès tout aussi considérables à la médecine toute entière.

 

BIBLIOGRAPHIE [1] Tilney N.L. — Four decades of international cooperation, innovation, growth and progress.

Transplantation, 2006, 81, 1475-1501 .

[2] Morris P.J. — Transplantation — a medical miracle of the 20th century.

New Engl. J. Med , 2004 , 351, 2678-2680.

[3] Sayegh M.H., Carpenter C.B. — Transplantation 50 Years later — Progress, challenges and promises. N. Engl. J. Med., 2004, 351, 2761-2766.

[4] Kasiske B.L., Snyder J., Matas A., Collins A. — The impact of transplantation on survival with kidney failure. Clin. Transplant., 2000, 135-143.

[5] Johnson D.W., Herzi G., Purdie D. — A comparison of the effects of dialysis and renal transplantation on the survival of older uremic patients. Transplantation, 2000 , 69, 794-799 .

[6] Agence de la Biomédecine — Prélèvement et greffe en 2009. Rapport d’activité.

[7] Howard A.D. — Long-term management of the renal transplant recipient: optimizing the relationship between the transplant center and the community nephrologists. Am. J. Kidney Dis., 2001 , 38, 51-57.

[8] Magee C.C., Milford E. — Clinical aspect of renal transplantation in Brenner & Rector’s‘‘ .

The Kidney, 7th Edition, Saunders, 2004, pp 2805-2848.

[9] Patel R. — Infections in recipients of kidney transplants. Infect. Dis. Clin. North Am., 2001, 15 , 901-952.

[10] Humar A., Ramcharan T., Denny R. — Are wound complications after a kidney transplant more common with modern immunosuppression ? Transplantation, 2001, 72 , 1920-1923.

[11] Soderberg-Naucler C., Emery V.C. — Viral infections and their impact on chronic renal allograft dysfunction. Transplantation, 2001, 71 , S24-S30.

[12] Kusne S., Shapiro R., Fung J. — Prevention and treatment of cytomegalovirus infection in organ transplant recipients. Transplant. Infect. Dis., 1999, 1 , 187-203.

[13] Basgoz N., Preiksaitis J.K. — Post-transplant lymphoproliferative disorders.

Infect. Dis. Clin.

 

North Am., 1995, 9 , 901-923.

[14] Randhawa P.S., Demetris A.J. — Nephropathy due to polyomavirus type BK.

N. Engl. J.

 

Med ., 2000, 342, 1361-1363.

[15] Messa P., Sindici C., Cavella G. — Persistent secondary hyperparathyroidism after renal transplantation. Kidney Intern., 1998, 54 , 1704-1713.

[16] Oso A., Meier-Kriesche H.U., Hanson J.A. — The impact of simultaneous pancreas-kidney transplantation on long-term patient survival. Transplantation, 2001, 71 , 82-90.

[17] Eschwege P., Rocher L., Rondeau Y., Droupy S., Micquel A., Bazille A., Hammoudi Y., Blanchet P., Charpentier B., Blery M., Benoit G. — Complications of pancreas transplantation : radiological evaluation. Transplant. Proc., 1998, 30, 2795-2798.

[18] Creput C., Ammor M., Durrbach A., Samuel D., Droupy S., Von Ey F., Kriaa F., Kreis H., Benoît G., Blanchet P., Bismuth H., Charpentier B. — Incidence of renal and liver rejection and patient survival rate of combined liver and kidney transplantation. Am. J. Transplant., 2003, 3 , 348-356.

[19] Terasaki P.I. — Humoral theory of transplantation.

Am. J. Transplant ., 2003, 3 , 665-673.

[20] Nankivell B.J., Alexander S.I. — Mechanisms of disease: rejection of the kidney allograft .

 

N. Engl. J. Med., 2010, 363 , 1451-1462.

[21] Solez K., Colvin R.B., Racusen L.L. — Banff 07 classification of renal allograft pathology :

updates and future directions. Am. J. Transplant . 2008, 8 , 753-760.

[22] Halloran P.F. — Immunosuppressive drugs for kidney transplantation.

N. Engl. J. Med., 2004, 351 , 2715-2729.

[23] Charpentier B. — New therapeutic targets for antibodies and recombinant proteins in organ transplantation. Bull. Acad. Nat. Med., 2008, 192, 883-893.

[24] Durrbach A., François H., Beaudreuil S., Jacquet A., Charpentier B. — Advances in immunosuppression for renal transplantation. Nature Rev. Nephrol ., 2010, 6 , 160-167.

[25] Charpentier B. — Recurrent kidney diseases and its prevention after renal transplantation.

Review of the literature. Bull. Acad. Nat. Med., 2004, 188, 1027-1037.

[26] Penn I. — Post-transplant malignancies.

Transplant. Proc., 1999, 31 , 1260-1262.

[27] Briggs J.D. — Causes of death after renal transplantation.

Nephrol., Dial. Transplant., 2001, 16, 1545-1549.

[28] Stratta R.J., Sundberg A.K., Rohr M.S. — Optimal use of older donors and recipients in kidney transplantation. Surgery, 2006, 139, 324-333.

[29] Charpentier B. — Organ transplantation in old age.

Bull. Acad., Nat. Med. , 2009, 193, 317-324.

[30] Salama A.D., Remuzzi G., Harmon W.E., Sayegh M.H. — Challenges to achieving clinical transplantation tolerance. J. Clin. Invest., 2001, 108, 943-948.

[31] Cornell L.D., Smith R.N., Colvin R.B. — Kidney transplantation : mechanisms of rejection and acceptance. Annu. Rev. Pathol., 2008 , 3 , 189-220.

[32] Macchiarini P., Jungebluth P., Go T., Asnghi M.A., Rees L.E., Cogan T.A., Dodson A., Martorell J., Bellini S., Parnigotto P.P., Dickinson S.C., Hollander A.P., Mantero S., Conconi M.T., Birchall M.A. — Clinical transplantation of a tissue-engineered airway.

Lancet , 2008, 372 , 2023-2030.

 

DISCUSSION

M. Jean-Daniel SRAER

La transplantation n’est pas le traitement pour tous les insuffisants rénaux, car il n’y aura jamais assez de prélèvements. Qu’en est-il de la xéno transplantation ?

Bien qu’ayant effectué de solides progrès ces dernières années, la xéno transplantation n’a pas encore pu franchir ni les barrières immunologiques de la différence d’espèce ni les problèmes potentiellement infectieux de transmission virale inter espèces, en particulier retro-viraux. Mais la recherche continue…

M. Jean-Marie MANTZ

A qui appartient le cadavre ? Au défunt ? A sa famille ? A la société ?

C’est une excellente question qui a été illustrée par un livre fameux intitulé : « L’affaire de la main volée. Une histoire juridique du corps » par JP. Baud, juriste, Édition du Seuil. Le cadavre appartient à la famille, mais qu’en est-il de l’organe prélevé pendant sa courte vie de quelques heures à 4° C dans un container avant qu’il ne soit transplanté ? Tel est le sujet de ce livre, en sachant que le débat est ouvert, d’aucun souhaitant que la Loi officialise la socialisation du corps, c’est-à-dire que la Société s’empare de toute partie du corps soumis à un prélèvement à but thérapeutique, le consentement présumé dans ce cas devenant caduc.

 

<p>* Membre Académie nationale de médecine, Néphrologie, Hôpital de Bicêtre et UMR 1014 INSERM — Université Paris Sud 11 — 94275, Le Kremlin-Bicêtre cedex ; e-mail : bernard.charpentier@bct.aphp.fr Tirés à part : Professeur Bernard Charpentier, même adresse Article reçu le 20 janvier 2011, accepté le 7 février 2011</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 2, 335-350, séance du 15 février 2011