Communication scientifique
Session of 11 janvier 2005

Formes autosomales récessives de la maladie de Charcot-Marie-Tooth

MOTS-CLÉS : audit médical.. mortalité du nourrisson
Autosomal recessive forms of Charcot-Marie-Tooth disease
KEY-WORDS : infant motality. medical audit.

Jean-Michel Vallat, Djamel Grid, Corinne Magdelaine, Franck Sturtz***, Nicolas Levy****, Mériem Tazir*****

Résumé

Dans des pays à haute prévalence de mariages consanguins, l’hérédité autosomale récessive rend compte de la majorité des formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Comme pour les CMT de transmission dominante, il est habituel de différencier les formes démyélinisantes (CMT 1 autosomale récessive : CMT 1-AR ou CMT 4) des formes axonales (CMT 2-AR). Les analyses génétiques de grandes familles de transmission récessive ont été un moyen efficace de découvrir de nouveaux gènes GDAP1, MTMR2, MTMR13, KIAA1985, NDGR1, périaxine, lamine) (tableau 1) ; du fait de la grande hétérogénéité des signes cliniques, électrophysiologiques et histologiques de ces malades, il est sûr qu’il reste de nombreux autres gènes à découvrir, ce qui pourrait encore compliquer la classification. Des phénotypes cliniques et surtout histologiques permettent de soupçonner la responsabilité d’un gène spécifique ; la biopsie du nerf périphérique peut alors orienter la recherche de biologie moléculaire, qui actuellement encore, demande beaucoup de temps et n’est réalisée que dans peu de laboratoires très spécialisés. L’audit, ici défini comme une analyse critique des pratiques professionnelles, a été accepté par les autorités et par les professionnels du département de la Seine-Saint-Denis. L’audit a porté sur les morts périnatales observées pendant 3 ans,(enquête périnatale du 1/10/1989 au 30/9/1992), puis a été utilisé comme instrument d’analyse critique des pratiques lors de réunions régulières organisées depuis la fin de l’enquête périnatale jusqu’à présent. Les résultats des modifications des pratiques ont été marqués par une diminution de presque la moitié de la mortalité périnatale 10 ans après le début de l’action .

Summary

In some countries with a high prevalence of consanguineous mariage, autosomal recessive inheritance probably accounts for the vast majority of all forms of CMT. Like dominant forms, autosomal recessive forms are generally subdivided into demyelinating forms (autosomal recessive CMT 1 : AR-CMT 1 or CMT 4) and axonal forms (AR-CMT 2). Genetic analysis of large families with recessive transmission has identified several novel CMTrelated genes (GDAP1, MTMR2, MTMR13, KIAA1985, NDGR1, periaxin and lamin). Given the clinical, electrophysiological and histological heterogeneity of this disease, numerous culprit genes probably remain to be discovered, leading to an even more complex classification. Clinical and histological features often point to the involvement of a particular gene. Nerve biopsy and molecular studies can contribute to the diagnosis, but this approach is highly time-consuming and can only be performed in specialized laboratories. An audit of obstetrical practices, defined here as a critical analysis of practices, was accepted by the local authorities and obstetricians/pediatricians of the district of SeineSaint-Denis (northern Paris, France). The study analyzed all perinatal deaths occurring during a three-year period (the Perinatal Enquiry, 1 Oct. 1989 to 30 Sept. 1992) and subsequently became a permanent tool for critical analysis of obstetrical practices. Bimonthly meetings of obstetricians and pediatricians were held to discuss observed fetal and neonatal deaths. This intervention was associated with a major reduction in perinatal mortality rates after a 10-year period . * Université René Descartes Paris V, Maternité Port-Royal — Cochin APHP 123 Bd de PortRoyal — 75014 Paris. ** Protection Maternelle et Infantile, Conseil Général de Seine-Saint-Denis, Immeuble Picasso — 93000 Bobigny. *** Unité de recherche INSERM, 149-123 Bd de Port-Royal — 75014 Paris. Tirés-à-part : Professeur Émile PAPIERNIK, même adresse. Article reçu le 24 mars 2004, accepté le 8 novembre 2004.

INTRODUCTION

Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) ou syndrome CMT aussi appelées « neuropathies héréditaires sensitives et motrices » (NHSM) sont les maladies neuromusculaires les plus fréquentes (1/2500), bien que la prévalence soit variable selon les populations. Ces affections sont très hétérogènes sur le plan clinique, électrophysiologique et génétique avec plus de 30 loci et 17 gènes actuellement identifiés. Cliniquement, les maladies ou syndrome CMT se caractérisent par des pieds creux, une atrophie péronière et une perte de la sensibilité distale. Il convient d’insister sur le fait que le phénotype clinique historique de la maladie de CMT s’est considérablement élargi au fil des années.

En 1968, Dyck et Lambert [1] ont distingué par des études électrophysiologiques et histologiques, deux types lésionnels ; le type 1 : CMT-1 correspond à une atteinte myélinique initiale du fait d’une réduction significative des vitesses de conduction en rapport avec des signes histologiques de démyélinisation et remyélinisation associés à des bulbes d’oignon ; le type 2 : CMT-2 axonal, est caractérisé par des vitesses de conduction nerveuse proches de la normale alors que les études histopathologiques montrent des signes de dégénérescence axonale. En Europe de l’Ouest, aux USA et au Japon, les formes de transmission autosomale dominante sont de loin les plus fréquentes. Cependant, dans certains pays, comme ceux du bassin méditerranéen qui ont une haute prévalence de mariages consanguins, la fréquence des formes de transmission autosomale récessive est souvent supérieure à 50 %. C’est pourquoi les analyses génétiques de grandes familles en particulier d’Afrique du Nord se sont révélées très efficaces pour découvrir de nouveaux génotypes CMT (tableau 1).

Depuis plusieurs décennies, il est connu que le phénotype clinique des formes récessives apparaît plus précocement dans l’enfance et est d’évolution plus sévère que les formes dominantes. Les cas 2 et 3 du rapport original de Charcot et Marie en 1886 étaient probablement de transmission récessive. Pour des raisons peu claires correspondant simplement à la chronologie de leur description, les formes démyé- linisantes récessives sont actuellement dénommées CMT 4, plus rarement CMT 1-AR (forme autosomale récessive de CMT). Harding et Thomas [2] ont rapporté deux familles de CMT 2 (HMSN II) ayant une transmission autosomale récessive ;

Ouvrier et coll. [3] ont décrit des formes sporadiques de neuropathie sensitivo-

TABLEAU 1. — Formes autosomales récessives — CMT — Formes simples.

Acronyme – Nom

Gène/locus

Type

MIM

CMT 4A GDAP1 1 606598, 607831, 607706 CMT 4B MTMR2 1 603557 CMT 4B2 SBF2 1 604563 CMT 4C KIAA1985 1 608208 CMT 4D (HSMN-Lom) NDRG1 1 601455 HMSN Russe 10q23 1 605285 CMT 4E EGR2 1 605253 CMT 4F Periaxine 1 605725 CMT 4H ?

1 CMT 2A-AR Lamine A/C 2 605588 CMT 2B-AR 19q13 2 605589 ( CMT 4A

GDAP1 2 606598, 607831, 607706) 1 : démyélinisant 2 : axonal motrice axonale chez l’enfant très jeune, probablement de transmission récessive.

D’un point de vue pratique, comme cela a été récemment souligné par Pleasure [4], la détection et l’identification d’une mutation génique connue comme susceptible de déterminer une maladie de Charcot-Marie, peuvent permettre ce diagnostic alors qu’il n’y a pas d’histoire familiale connue ou que les signes sont atypiques. Dans l’avenir, il n’est pas impossible d’envisager une détection systématique et automatique des gènes potentiels de patients ayant un phénotype CMT ou souffrant d’une polyneuropathie d’évolution chronique et d’apparition précoce.

FORMES SIMPLES

La symptomatologie de ces formes est essentiellement neuropathique, mais néanmoins peut être associée à quelques éléments dysmorphiques.

Neuropathies démyélinisantes (CMT 1-AR ou CMT 4) (tableau 2)

La majorité des syndromes CMT récessifs sont démyélinisants ; plusieurs gènes ont été à ce jour identifiés.

La maladie de Dejerine-Sottas, à l’origine définie comme une polyneuropathie sévère, démyélinisante de transmission autosomale récessive et de début infantile, peut être liée à des mutations de l’un des gènes suivants : PMP22, P0, EGR2, NEFL,

TABLEAU 2. — CMT 4 — Formes démyélinisantes autosomales récessives.

périaxine ; ces gènes sont en fait transmis de façon dominante ou récessive. Plusieurs phénotypes cliniques ont été décrits. Il nous semble que désormais, maintenir cette entité, qui en fait n’a pas de spécificité clinique ou génétique, ne facilite pas l’identification des malades et rend encore plus confuse les classifications actuelles.

Néanmoins, R. Ouvrier [5] tout récemment propose lui, de maintenir le syndrome de Dejerine-Sottas (SDS) et indique les critères diagnostiques qu’il retient par rapport à la forme classique démyélinisante de la maladie de CMT (type 1) : début de la marche après 14 mois, ataxie, aréflexie ostéo-tendineuse, hypertrophie nerveuse palpable, vitesse de conduction nerveuse motrice du nerf médian à 12 m/sec ou moins.

CMT-4A (CMT-1A-AR)

Mutation du gène GDAP1

Le premier locus d’une neuropathie démyélinisante autosomale récessive a été localisé par Ben Othmane et coll. [6] dans 4 familles tunisiennes au niveau du chromosome 8q13. Le gène « Ganglioside-Induced Differentiation-Associated

Protein-1 » (GDAP-1) fut identifié par Baxter et coll. [7] et Cuesta et coll. [8] en 2002. Le début de cette maladie est toujours très précoce, avant l’âge de 2 ans ; les atteintes sensitivo-motrices sont sévères surtout au niveau des membres supérieurs.

Des paralysies des cordes vocales et du diaphragme sont habituelles. De façon surprenante, une étude de plusieurs familles identifiées à partir des données électrophysiologiques et histopathologiques, a mis en évidence des lésions qui pour certains malades sont en faveur d’un processus initialement démyélinisant et pour d’autres au contraire plutôt axonal. Les deux biopsies que nous avons observées personnellement, l’une d’une famille algérienne et l’autre d’une famille libanaise ont révélé une raréfaction sévère des fibres myélinisées ; néanmoins, les lésions observées nous semblent très en faveur d’un processus initialement démyélinisant : l’épaisseur des gaines de myéline restantes sont trop fines par rapport au diamètre axonal et il existe de significatives proliférations schwanniennes en bulbes d’oignon. GDAP1 est très probablement localisé au niveau de la membrane cellulaire où il pourrait participer à des interactions complexes et permanentes entre les cellules de Schwann et les neurones ; ce gène semble avoir des fonctions variées dans le développement du système nerveux périphérique, qui restent à élucider. En 2003, 12 mutations de GDAP1 ont été publiées.

CMT-4B (CMT-1B-AR)

CMT 4B1 : mutation de la Myotubularin-Related Protein 2 (MTMR 2) (chromosome 11q22)

Le locus de cette affection fut localisé sur le chromosome 11q22 dans une famille italienne où existait une consanguinité ; puis la mutation du gène MTMR2 a été mise en évidence.

Les CMT 4B-AR proviennent de pays très différents : Italie, Algérie, Arabie Saoudite, Inde, Angleterre etc. Ils appartiennent tous à des familles consanguines.

Les mutations de MTMR2 peuvent être de type non-sens, faux-sens, ou des mutations « frameshift ». Les phénotypes cliniques sont relativement identiques entre eux ; le début est très précoce associant une faiblesse proximale et distale des membres inférieurs qui s’aggrave progressivement, suivie par une atteinte des membres supérieurs. Il y a parfois également atteinte de la musculaire faciale et bulbaire, surdité et faiblesse diaphragmatique. Les patients adultes sont souvent handicapés de façon sévère et vivent en chaise roulante. Ils décèdent aux environs de 40 ans le plus souvent du fait d’une insuffisance respiratoire.

Sur le plan histologique, les lésions se caractérisent par de nombreuses proliférations myéliniques aberrantes autour de l’axone (fig. 1). Nous avons identifié des neuropathies congénitales avec ce type de lésions en 1987 [9], puis d’autres familles ayant une transmission autosomale récessive ont été rapportées par la suite. Sur les fibres dissociées, ces lésions ressemblent à de multiples lésions juxtaposées, de type tomaculaire. Les mutations MTMR2 semblent exclusivement concerner des malades qui ont ce type de lésions pathologiques.

FIG. 1. — Micrographie électronique, section transversale. Prolifération myélinique aberrante d’une fibre myélinisée entourée de cytoplasmes schwanniens disposés en bulbes d’oignon. CMT-AR 4B. Mutation MTMR2. (Barre = 1 µ).

CMT 4B2 : mutations du gène MTMR13

Un second locus associé à de telles proliférations aberrantes myéliniques dans le cadre du CMT-AR a été localisé au niveau du chromosome 11q15 dans une famille tunisienne. Des mutations du gène MTMR13 ont été mises en évidence. Ce type de CMT est souvent associé à un début précoce de glaucome dans des familles du Japon, du Brésil, de Turquie et de Tunisie. Néanmoins, le glaucome peut être absent.

Il faut souligner que nous avons observé des cas avec ces anomalies morphologiques très particulières, qui n’étaient pas liés à des mutations ni du gène MTMR2, ni du gène MTMR13 ; actuellement donc, dans ce contexte clinique, génétique et histologique, il existe donc des patients dont le ou les gènes mutés ne sont pas encore reconnus. De plus, ce type de lésions myéliniques peut être observé dans certaines formes dominantes de CMT 1B c’est-à-dire liées à des mutations du gène P0 comme nous avons pu nous-même le constater.

CMT 4C

Cette forme de CMT-AR a été localisée sur le chromosome 5q23-q33 dans deux familles algériennes consanguines. Senderek et coll. [10] ont récemment identifié dans 12 familles des mutations d’une protéine mal caractérisée : KIAA1985 ; ils ont observé 8 mutations différentes tronquant la protéine et 3 mutations non-sens. Ce gène est fortement exprimé dans les tissus nerveux.

Kessali et coll. [11] ont décrit le phénotype clinique habituel : apparition des premiers signes à l’âge de 5 ans environ et déformation rapide des pieds et du rachis.

Le déficit moteur est peu grave ; néanmoins, il peut y avoir une perte précoce de la marche et des difficultés respiratoires. Le ralentissement des vitesses de conduction nerveuse est modéré. La sévérité de l’atteinte neurologique semble varier selon les familles. Sur des biopsies nerveuses de plusieurs familles hollandaises en 1999, Gabreëls-Festen et coll. [12] ont décrit des lésions histologiques assez particulières :

prolifération de membranes basales en bulbes d’oignon autour de plusieurs axones non myélinisés ou en voie de démyélinisation, associées à de rares proliférations cytoplasmiques schwanniennes ; les fibres amyéliniques sont également anormales du fait d’extensions cytoplasmiques allongées, anomalies qui peuvent aussi concerner les fibres myélinisées. Nous avons confirmé ces lésions particulières qui permettent de distinguer le CMT-4C des autres formes démyélinisantes de CMT-AR chez un cas algérien non encore publié (fig. 2). D’autres familles ont été rapportées en provenance du bassin méditerranéen.

Dans un autre cas d’origine algérienne confirmé par la biologie moléculaire, nous avons eu la surprise d’observer des lésions axonales typiques d’une « neuropathie à axones géants » ce qui indique donc que la maladie CMT-4C (définie par une mutation du gène KIAA1985) se caractérise par une hétérogénéité des lésions nerveuses histologiques.

CMT-4D (neuropathie de Lom)

Kalaydjieva et coll. [13] ont attiré l’attention sur une nouvelle neuropathie récessive démyélinisante survenant chez les gitans ; son nom est celui de neuropathie de Lom, du nom d’une ville bulgare où cette affection fut reconnue la première fois. En fait, cette maladie a été décrite il y 25 ans par une neurogénéticien bulgare le Docteur Abadjien, dans sa thèse de médecine qui ne fut pas publiée. Le phénotype clinique est assez homogène. Le début des perturbations de la marche survient autour de 4 à 10 ans avec des difficultés pour utiliser les mains qui apparaissent vers les âges de 5 à 15 ans. S’y associent une atrophie musculaire distale sévère, des paralysies des pieds et des déformations des mains ainsi que des troubles sensitifs de tous les types.

La surdité est un symptôme caractéristique dû à une neuropathie du nerf auditif avec préservation des fonctions des cellules cochléaires ; il y a de sévères perturbations des potentiels évoqués auditifs. Des anomalies osseuses, particulièrement des pieds, sont fréquentes. Les examens électrophysiologiques révèlent des vitesses de conduction nerveuse motrice très lentes, au début surtout au niveau des membres

FIG. 2. — Micrographie électronique, section transversale. Les cytoplasmes des cellules de Schwann amyéliniques présentent des extensions allongées. CMT-4C. Mutation KIAA1985. (Barre = 0,5 µ).

supérieurs ; il n’est pas rare qu’avec l’évolution, les nerfs deviennent instimulables.

Les latences distales sont augmentées. L’électromyogramme met en évidence de sévères signes de dénervation dans tous les muscles étudiés. King et coll. [14] ont rapporté les anomalies ultrastructurales nerveuses périphériques de 5 cas. Ces auteurs ont décrit des lésions typiques de démyélinisation-remyélinisation associées à une perte axonale progressive et sévère ; les modifications de type hypertrophie en bulbes d’oignon sont présentes chez les patients les plus jeunes, puis régressent, probablement du fait de l’atteinte axonale, selon les auteurs. D’autres anomalies morphologiques dont la valeur diagnostique est difficile à apprécier, ont été rapportées tels que des aspects de myéline mal compactée et des accumulations de matériel très hétérogène dans l’espace adaxonal du cytoplasme schwannien. La mutation R148X dans le gène de « N-myc downstream-regulated gene 1 » (NDGRG1) sur le chromosome 8q24 a été détectée chez tous les malades atteints. A Lom, la fréquence
des porteurs de l’anomalie du gène a été estimée à 16,1 % du total de 124 personnes gitanes non atteintes. Le taux global des porteurs est estimé à 6,1 % parmi un groupe de 443 gitans, sans atteinte neurologique, d’origine et de pays différents ; à l’exclusion du groupe Lom, la fréquence de la mutation est globalement seulement de 2,2 %. Cette forme particulière de CMT a aussi été observée en Espagne, Slovénie et Italie.

La forme russe de CMT : CMT4-R est l’une des trois polyneuropathies avec le CMT-4D et le syndrome « cataracte congénitale, dysmorphie faciale, neuropathie », qui a été identifiée et caractérisée dans la population gitane européenne. Cette forme a été diagnostiquée chez des malades d’Espagne, Roumanie et France. Le phénotype clinique est voisin du CMT-Lom, sauf la surdité qui n’est pas un symptôme du CMT4-R en tout cas au début, mais survient plus tard dans l’évolution, aux âges de 10 à 16 ans et lorsque la progression de la maladie devient plus lente. Les quelques biopsies nerveuses réalisées ont mis en évidence une perte des grandes fibres myélinisées et de nombreux bouquets de régénérescence axonale. Cette forme d’affection semble induite par une mutation fondatrice survenue au niveau du chromosome 10q22.1 dans un intervalle très court.

CMT-4E

Warner et coll. [15] ont rapporté une mutation récessive EGR2 (Ile268Asn) dans une famille avec parents consanguins. En fait, comme pour P0 et PMP22, ces gènes sont le plus souvent impliqués dans les syndromes CMT dominants. Il n’est pas clair actuellement de savoir s’il convient ou non de maintenir dans la classification, cette forme de CMT-E en réalité due à un manque de consensus, comme nous l’avons déjà signalé, concernant les critères diagnostiques du SDS. Des cas de SDS rapportés sont donc en réalité des CMT-1 ayant un très sévère phénotype clinique ou des neuropathies hypomyélinisantes congénitales. Quelques auteurs ont rapporté des cas récessifs de CMT ou de SDS liés à une mutation de PMP22. Nous avons observé le cas d’un enfant de 5 ans qui présentait une neuropathie hypomyélinisante sévère dont la mère portait une mutation de PMP22 et le père une délétion du même gène (cas non publiés). En 1993, Roa et coll. [16] ont décrit un patient avec une mutation ponctuelle responsable d’une substitution d’un acide aminé (Thr118Met) dans le gène PMP22. Cependant, ce malade avait non seulement cette mutation mais aussi une délétion de PMP22 dans l’autre allèle. Au contraire, un de ses fils était hétérozygote pour la mutation et ne présentait pas d’atteinte clinique. Un autre malade avec la même mutation a été décrit par Nelis et coll. [17] qui s’interrogent en fait sur la responsabilité de cette mutation dans la survenue de la maladie de CMT-1 ; pour ces auteurs, il pourrait s’agir d’un polymorphisme trouvé dans la population suédoise. Naef et Suter [18] cependant estiment que cette mutation est vraie, mais conduit à une protéine PMP22 partiellement active. Comme Roa et coll. [16], Numakura et coll. [19] ont observé un malade ayant une délétion de la région du chromosome 17p11.2 et une mutation de PMP22 de l’autre allèle (Arg157Gly). De nouveau, le rôle joué par cette mutation peut être discuté ; il est néanmoins intéres-
sant de savoir que Parman et coll. [20] ont décrit 3 malades atteints de SDS (de la même famille et dont les parents étaient cousins germains) qui étaient atteints d’une mutation Arg157Trp tout à fait proche de celle constatée par Numakura et coll. [19] sur les deux allèles du gène de PMP22.

CMT-4F

Les mutations responsables d’une perte de fonction du gène de la périaxine (chromosome 19q13) déterminent des neuropathies sévèrement démyélinisantes, autosomales récessives. Le peu de patients rapportés ont un phénotype clinique CMT grave comportant des troubles sensitifs importants. De tels signes sensitifs déficitaires sont rarement signalés dans les syndromes CMT. Nous avons observé une biopsie nerveuse : comme cela a été décrit dans quelques autres rares publications, il s’agit essentiellement d’une démyélinisation très sévère avec des lésions de remyélinisation ; il existe en effet de fréquentes, typiques, proliférations schwanniennes en bulbes d’oignon associées parfois à des lésions de type tomaculaire ou à des proliférations myéliniques anormales. Takashima et coll. [21] ont aussi décrit des anomalies des boucles myéliniques de la région paranodale et de discrètes anomalies plus complexes au niveau des nœuds de Ranvier.

Maladie de Charcot-Marie axonale autosomale récessive (CMT2-AR)

Trois loci ont été à ce jour détectés : un sur le chromosome 1q21.2 (CMT2A-AR) dans une large famille marocaine consanguine, un sur le chromosome 19q15.3 pour CMT2B-AR et un autre sur le chromosome 8q21.3. Deux gènes ont été identifiés. Le « Ganglioside-Induced Differentiation-Associated Protein 1 » (GDAP1) est lié au chromosome 8. Curieusement, comme nous l’avons déjà signalé, des mutations GDAP1 pourraient induire des CMT-AR soit de type axonal, soit de type démyé- linisant.

De Sandre-Giovannoli et coll. [22] ont décrit une mutation R298C dans le gène de la lamine (LMNA) qui code la protéine d’enveloppe nucléaire lamine A/C, à partir de trois familles algériennes liées à la région 1q21.3. Il est probable que des familles CMT2-AR sont liées à d’autres gènes. Néanmoins, il n’y a eu que très peu d’observations cliniques rapportées de formes CMT2-AR depuis les premières six familles décrites par Harding et Thomas [3] : deux par Ouvrier et coll. [4] et dix-sept par Gabreëls-Festen et coll [12]. Tous ces cas ont en commun la sévérité du tableau clinique. Une famille avec acrodystrophie a aussi été signalée. Tazir et coll. [23] ont récemment décrit un groupe de 21 malades à partir de sept familles algériennes sans parenté entre elles, avec la même mutation R298C dans le gène lamine et des phénotypes cliniques très variables. Le début des troubles est entre 6 et 27 ans, avec une moyenne de 14,4 fi 4,6 ans. L’évolution varie aussi considérablement d’un malade à l’autre. 12 patients ayant une durée moyenne d’évolution de 10 à 15 ans avaient un phénotype très sévère, caractérisé par une faiblesse distale des 4 membres, associée à une aréflexie ainsi qu’une atteinte des muscles proximaux. Au contraire,
9 avaient le phénotype CMT habituel sans atteinte proximale, après une évolution de la maladie de 5 à 18 ans. Les études électrophysiologiques mettaient en évidence des vitesses de conduction nerveuse motrice du nerf médian dans la limite de la normale chez presque tous les patients. 6 malades ont eu une biopsie nerveuse qui confirmait la raréfaction très sévère des fibres myélinisées dans tous les cas. Cette forme de CMT2-AR associée à la mutation R298C semble différente des autres types de CMT2-AR. La variabilité de l’âge de début et de l’évolution suggère fortement l’action de gènes modificateurs qui restent néanmoins à identifier. La grande variabilité des phénotypes cliniques induits par des mutations du gène de la lamine reste inexpliquée. En plus du CMT2-AR, ces mutations peuvent en effet induire une dystrophie musculaire de type 1B, une dystrophie musculaire de type EmeryDreifuss dominante ou récessive, une myocardiopathie dilatée, une lipodystrophie familiale partielle, une dysplasie acro-mandibulaire et la progéria. Il semble donc qu’il y ait des domaines fonctionnels distincts dans ce gène, qui sont essentiels au maintien et à l’intégrité de différentes lignées cellulaires. Jusqu’à maintenant, la mutation R298C était restreinte à un phénotype CMT. Cependant, ont été rapportés récemment des patients avec des mutations lamine associant une lipodystrophie à des anomalies musculaires squelettiques et/ou cardiaques ; d’autres cas de CMT associés à une myocardiopathie ou de l’association de CMT à des anomalies du tissu adipeux pourraient suggérer des mécanismes communs. Aucun des patients de Tazir et coll. [23] n’avait d’atteinte cardiaque, ni du tissu adipeux. Cependant, une étude approfondie parait nécessaire dans tous les cas de CMT2-AR avec mutation lamine du fait du risque de cardiomyopathie concomitante en particulier en rapport avec des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire susceptibles d’entraîner une défaillance cardiaque et la mort subite. Goizet et coll. [24] ont récemment mis en évidence une nouvelle mutation LMNA hétérozygote : E33D, dans une forme dominante de CMT2 (CMT2-AD) ; les signes cliniques de ces patients associaient neuropathie axonale, dystrophie musculaire, troubles cardiaques et leuconychie. Il semble donc que le gène LMNA puisse être responsable de formes autosomales dominantes et récessives des maladies de CMT axonales.

FORMES COMPLEXES

Désormais, il nous semble possible d’intégrer dans ce groupe, des phénotypes CMT récessifs associés à des lésions du système nerveux ou viscéral plus ou moins complexes (tableau 3).

CONCLUSION

Au cours de ces dernières années, des études de plusieurs grandes familles consanguines qui constituent des isolats spécialement autour du bassin méditerranéen, ont conduit à la découverte de gènes responsables de phénotypes CMT récessifs variés.

TABLEAU 3. — Formes complexes.

Acronyme – Nom

Gène/locus

Type

MIM

Refsum PHYP-PEX7-PEX1 1 266500, 600964, 602026 CMT 4B2 SBF2 1 607697 NAG Gigagoxine 2 256850 CCFDN CTDP1 2 604168 Marinesco-Sjögren 5q31 248800 Anderman Gène SLC12A6 2 218000, 604878 Avec ataxie TDP1 2 607198, 607250 Avec signes pyramidaux 8q21 2 607731 RM/Surdité/raréfaction des fibres ?

2 214370 de grand diamètre 1 : Formes démyélinisantes 2 : Formes axonales CCFDN : ‘‘ Congenital Cataracts Facial Dysmorphism Neuropathy Syndrome ’’ RM : retard mental NAG : neuropathie à axones géants.

De tous les gènes connus actuellement pour induire des syndromes CMT, sept sur dix-sept sont transmis de façon récessive. La signification de la multiplicité de ces gènes, que ce soit d’ailleurs pour les syndromes CMT récessifs ou dominants, est actuellement d’autant plus inexpliquée que la fonction cellulaire de plusieurs de ces gènes reste inconnue ou mal connue. Conserver l’appellation syndromes CMT permet encore de prendre en compte, sans rigidité excessive, les différents phénotypes cliniques et histologiques liés à de nombreux gènes dont beaucoup restent d’ailleurs sûrement à identifier. Il faut aussi reconnaître que la classification actuelle de ces syndromes CMT est pour le moins discordante.

Parfois, les aspects histologiques, bien que non spécifiques, peuvent suggérer et orienter le clinicien vers un gène précis comme c’est le cas par exemple pour CMT-4B et CMT-4C. Cependant, nous avons observé qu’une anomalie du même gène peut parfois conduire à des phénotypes histologiques différents (CMT-4C), ce qui souligne encore la complexité et l’hétérogénéité des syndromes CMT. A l’heure actuelle, la détection systématique rapide de toutes les mutations de ces sept gènes pour une famille ou un patient donné est difficile ; de telles études ne peuvent en effet être réalisées que dans des laboratoires hautement spécialisés.

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DISCUSSION

M. André VACHERON

Y aurait-il des mutations voisines de celles de ces formes autosomales récessives de la maladie de Charcot-Marie-Tooth dans la progeria et dans la maladie de Werner ?

À l’heure actuelle, on sait que des mutations différentes du gène de la lamine sont susceptibles de déterminer des maladies variées dont certaines formes récessives axonales de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) que nous venons de vous présenter, et entre autres également la progeria et un syndrome de Werner atypique. (Mais il s’agit aussi des affections suivantes : myopathie des ceintures de type 1B, dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, certaines cardiomyopathies dilatées avec troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, dystrophie mandibulo-acrale, dermopathie restrictive). La particularité de cette forme particulière de maladie de CMT est, à ce jour, de concerner un grand nombre de familles originaires du Maroc et d’Algérie et d’être liée à la même mutation du gène de la lamine (R298C) donc très probablement fondatrice.

M. Jacques-Louis BINET

Pourquoi Limoges ? Est-ce qu’il s’agit de familles algériennes venues à Limoges ou d’une population locale ? S’agit-il d’une maladie orpheline ?

Toutes les familles présentées ici vivent en Algérie. Leurs phénotypes cliniques et électrophysiologiques ont été étudiés au CHU Mustapha d’Alger. À Limoges, nous n’avons réalisé que l’étude histologique des biopsies nerveuses pratiquées à Alger, de certains de ces patients. Le génotype de la plupart des familles a été déterminé au CHU La Timone
à Marseille. La fréquence de la maladie de CMT est estimée à 1/2500, c’est-à-dire qu’il s’agit de la maladie neuro-musculaire la plus fréquente. Il existe sûrement des variations selon les populations étudiées. De plus, les limites du phénotype clinique des formes dominantes restent difficile à déterminer en ce qui concerne les formes frustes ; en effet, un nombre significatif de patients qui présentent de façon isolée des pieds creux, une abolition isolée des réflexes ostéo-tendineux ne sont pas toujours reconnus. Dans certaines familles, il existe des cas cliniquement asymptomatiques mais ayant des vitesses de conduction ralenties. Par définition, une maladie est dite rare quand elle concerne moins d’une personne sur 2000 ; une maladie orpheline est une maladie rare et méconnue des professionnels de la santé, pour laquelle il existe un déficit de la recherche et de la prise en charge médicale et sociale.

M. Georges SERRATRICE

Avez-vous observé des cas avec diabète sucré ou trouble de la répartition graisseuse ?

Dans aucun de ces cas algériens n’a été observé un diabète sucré ou un trouble de la répartition graisseuse.

M. Gabriel RICHET

Dans la littérature néphrologique est parfois signalée une association protéinurie-maladie Charcot-Marie-Tooth. La protéinurie est-elle particulièrement fréquente dans une des formes que vous avez isolée ?

Il n’a pas été constaté de façon significative de protéinurie.

Audit des pratiques obstétricales :

influence sur la mortalité périnatale

Audit of obstetrical practices and prevention of perinatal deaths

Émile PAPIERNIK*, Martine BUCOURT**, Jennifer ZEITLIN***


* Service de Neurologie — CHU Dupuytren — Limoges — France. ** Généthon — Evry — France. *** Laboratoire de Biochimie — CHU Dupuytren — Limoges — France. **** INSERM U491 — Faculté de Médecine de la Timone — Marseille — France. ***** Service de Neurologie — CHU d’Alger — Algérie. Tirés-à-part : Professeur Jean-Michel VALLAT, Service de Neurologie, CHU Dupuytren, 2 Avenue Martin Luther King — 87042 Limoges Cedex — France. Article reçu le 22 juin 2004, accepté le 4 octobre 2004.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 1, 55-69, séance du 11 janvier 2005