INTRODUCTION

À l’inverse des lipoprotéines de basse densité (LDL), dont l’élévation est directement liée au risque de maladie coronarienne, les lipoprotéines de haute densité (HDL) jouent un rôle anti-athérogène majeur, en assurant le transport du cholesté- rol sur la voie de retour des tissus périphériques vers le foie. Il est en effet avéré que le risque coronarien est inversement proportionnel à la concentration plasmatique du cholestérol-HDL. Des données récentes, cliniques, épidémiologiques et biochimiques sont venues éclairer et préciser ce lien.

DONNÉES CLINIQUES ET BIOCHIMIQUES

Certaines maladies rares (hypoalphalipoprotéinémies familiales) permettent de comprendre le métabolisme complexe des HDL. La maladie de Tangier en est un exemple. Dans cette affection, il existe un taux très bas de HDL, et les sujets qui en sont atteints sous forme homozygote, outre une coronaropathie précoce, présentent une coloration orangée des amygdales, une hépatosplénomégalie, des opacités cornéennes, et une neuropathie périphérique. Ces anomalies sont dues à une accumulation d’esters de cholestérol dans les macrophages [1]. Il a été montré que des fibroblastes de patients atteints de cette maladie ont une diminution nette de leur efflux de cholestérol vers la protéine principale de transport du HDL dans le plasma, l’apoprotéine (apo) A1 [2]. Récemment, 3 équipes [3-5] ont montré que l’anomalie moléculaire responsable de la maladie était liée à des mutations d’un gène appelé

ABC-1 (ATP binding cassette transporter), qui code pour une protéine responsable de l’efflux du cholestérol du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire. Ce cholestérol est, chez le sujet normal, transféré vers des particules HDL natives riches en apoA1, qui vont être transformées ultérieurement en HDL matures par enrichissement en phospholipides et esters de cholestérol sous l’influence de protéines de transfert et d’une enzyme particulière, la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT). Ces particules HDL aboutissent finalement au foie, où elles sont internalisées par un récepteur spécifique, appelé récepteur scavenger de classe B1 (SR-BI) [6]. On comprend donc facilement que si la première étape de ce mécanisme (l’efflux de cholestérol) est altérée, c’est tout le transport de retour du cholestérol qui est enrayé. Au-delà de l’exemple démonstratif de la maladie de Tangier, il a été montré [7] que d’autres mutations du gène ABC1 étaient impliquées dans des familles hypoalphalipoprotéinémiques.

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Sur le plan épidémiologique, la prévalence d’un taux plasmatique de cholestérolHDL bas isolé (sans autre anomalie des lipoprotéines) au sein de différentes populations indemnes de pathologie cardiovasculaire est d’environ 12 %. En revanche, chez des patients coronariens, la prévalence de ce taux est plus élevée, comprise entre 15 et 30 % [8]. Les essais cliniques nous ont apporté un certain nombre de précisions épidémiologiques. Les études transversales (Framingham, Multiple Risk Factor Intervention Trial) ont clairement montré une relation proportionnelle entre augmentation du cholestérol-HDL et diminution du risque coronarien. Cependant un taux bas de cholestérol-HDL est souvent un facteur de risque agissant en synergie avec d’autres paramètres lipidiques : le suivi des patients de l’étude allemande PROCAM a permis d’individualiser un sous-groupe à haut risque coronarien caractérisé par un rapport cholestérol total/cholestérol-HDL élevé (supérieur à 5). Ce groupe présente un risque d’évènements coronariens à 6 ans environ 5 fois plus important que le groupe de patients dont le rapport est inférieur à 5. De plus, le risque est encore majoré lorsque le taux de cholestérol-HDL est inférieur à 0,35 g/l.

Cette association d’un cholestérol total élevé, d’un cholestérol HDL bas, et d’une élévation des triglycérides, constitue une triade lipidique athérogène fréquente, notamment chez le patient diabétique. Elle est caractéristique d’une hyperlipidémie mixte, dont la prévalence parmi des patients coronariens est particulièrement importante. Les études longitudinales de prévention (Lipid Research Clinics, Helsinki Heart Study, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) ou de régression (Lipid Coronary Angiographic Trial) ont apporté la preuve que l’élévation médicamenteuse du taux de cholestérol-HDL, associée le plus souvent à une baisse du cholestérol-LDL et/ou des triglycérides, était corrélée à une diminution du risque coronarien et cardiovasculaire. En particulier, les deux études les plus récentes, la Veterans Affairs HDL Intervention Study (VAHIT) [9] et la Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) [10] ont apporté d’importantes informations sur
le traitement de patients coronariens présentant un taux bas de cholestérol-HDL.

Les patients inclus dans ces deux études avaient un cholestérol-HDL au départ à 0,32 g/l dans VAHIT et 0,35 g/l dans BIP, et ce taux a augmenté sous traitement par fibrate (gemfibrozil dans VAHIT, bézafibrate dans BIP) de 6 % et de 18 % respectivement. Les résultats ne sont toutefois pas superposables ; en effet, si le résultat de VAHIT était significatif (22 % de diminution de survenue d’évènements coronariens majeurs), celui de BIP était moins net : dans la population générale de l’étude, le critère principal de jugement (infarctus du myocarde ou mort subite) n’a été réduit que de 9,4 %, et cela de manière non significative. En revanche, dans le sous-groupe de patients ayant les triglycérides les plus élevés (supérieurs à 2 g/l) et un HDL inférieur à 0,35 g/l, la réduction du critère de jugement est significativement abaissée, de 41,8 %. Les raisons pour lesquelles les résultats de ces deux études divergent sont en cours d’analyse [11].

Sur le plan de la décision thérapeutique, sans aborder les différentes indications médicamenteuses, il faut noter que la plupart des consensus actuels de traitement des dyslipidémies ont comme cible le taux de cholestérol-LDL, dont le seuil de prise en charge ainsi que l’objectif à atteindre sous traitement sont modulés selon le nombre de facteurs de risque individuels. C’est là qu’intervient le taux de cholestérol-HDL : en effet, un taux de cholestérol-HDL bas (inférieur à 0,35 g/l chez l’homme, à 0,45 g/l chez la femme avant la ménopause) est considéré actuellement comme un facteur de risque surajouté, incitant à être plus exigeant sur la prise en charge de la dyslipidémie. Néanmoins, avant tout traitement médicamenteux spécifique éventuel d’un taux de cholestérol-HDL bas, il est nécessaire d’abord de rechercher une cause secondaire (affection aiguë à l’origine d’une hypolipidémie, maladie ou médicaments entraînant une hypertriglycéridémie, tabagisme), d’évaluer ensuite l’existence d’un exercice physique et de son éventuelle intensité, dont l’effet est potentiellement favorable sur le taux de cholestérol-HDL, et enfin d’estimer l’apport alimentaire en graisses saturées et insaturées, voire en alcool. Le rôle propre des différentes classes d’agents médicamenteux sera discuté ailleurs dans cette séance.

CONCLUSION

A côté de l’excès de cholestérol-LDL, dont l’impact athérogène est actuellement bien connu, un intérêt croissant se manifeste dans le domaine du cholestérol-HDL.

Des avancées récentes majeures dans la compréhension des étapes précoces de la voie de retour du cholestérol nous éclairent sur la physiopathologie de son rôle traditionnellement protecteur vis-à-vis des maladies coronariennes, et viennent asseoir les arguments tirés des études épidémiologiques. Si la baisse du cholestérolLDL reste toujours un facteur primordial de réduction du risque cardiovasculaire, de futures manipulations pharmacologiques de la voie de retour du cholestérol pourront considérablement renforcer nos moyens de lutte contre le fléau des maladies cardiovasculaires.

BIBLIOGRAPHIE [1] SCHAEFER E.J., ZECH L.A., SCHWARTZ D.E., BREWER H.B. JR. — Coronary heart disease prevalence and other clinical features in familial high-density lipoprotein deficiency (Tangier disease). Ann Intern Med , 1980, 93 , 261-266.

[2] FRANCIS G.A., KNOPP R.H., ORAM J.F. — Defective removal of cellular cholesterol and phospholipid by apolipoprotein A-I in Tangier diease. J Clin Invest , 1995, 96 , 78-87.

[3] BODZIOCH M., ORSO E., KLUCKEN J. et al . — The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease.

Nat Genet , 1999, 22 , 347-351.

[4] BROOKS-WILSON A., MARCIL M., CLEE S.M. et al . — Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency.

Nat Genet , 1999, 22 , 336-345.

[5] RUST S., ROSIER M., FUNKE H. et al . — Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1.

Nat Genet , 1999, 22 , 352-355.

[6] ACTON S., RIGOTTI A., LANDSCHULZ K.T., XU S., HOBBS H.H., KRIEGER M. — Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science , 1996, 271 , 518-520.

[7] MARCIL M., BROOKS-WILSON A., CLEE S. et al. — Mutations in the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective cholesterol efflux.

Lancet , 1999, 354 , 1341-6.

[8] GOLDBOURT U., YAARI S., MEDALIE J.H. — Isolated low HDL cholesterol as a risk factor for coronary heart disease mortality. A 21-year follow-up of 8 000 men. Arterioscler Thromb Vasc Biol , 1997, 17 , 107-113.

[9] RUBINS H.B., ROBINS S.J., COLLINS D. et al . — Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol : Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med , 1999, 341 , 410-418.

[10] The BIP Study Group. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary heart disease : the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Circulation , 2000, 102 , 21-27.

[11] HAFFNER S.M. — Secondary prevention of coronary heart disease. The role of fibric acids.

Circulation , 2000, 102 , 2-4.

DISCUSSION

M. Claude JAFFIOL

L’étude épidémiologique que vous venez de présenter fait référence à la prévention secondaire des accidents cardiaques chez des sujets coronariens dont le profil lipidique associe LDL normal et HDL bas, par l’usage d’un fibrate. Les deux groupes avec ou sans fibrate étaient-ils appareillés pour les facteurs de risque ? Ne peut-on évoquer, sous fibrate, une diminution des LDL denses, secondaire à la diminution des triglycérides ? Les hormones thyroïdiennes activent le transport inverse du cholestérol. Leur usage est limité par leurs effets secondaires cardiaques. Toutefois, certains analogues, mieux tolérés, entre autres l’acide tri-iodo-thyroacétique ou TRIAC, entraînent une diminution des LDL et une élévation des HDL. Pouvez-vous commenter ce point et les perspectives thérapeutiques qui en découlent ?

Dans l’étude VA-HIT, les deux groupes étaient appariés pour les facteurs de risque. On sait que les triglycérides et la proportion de LDL petites et denses sont corrélés. Plus précisément, on considère que dès que la triglycéridémie s’élève au-dessus de 1,50 g/l environ, ce type de LDL devient majoritaire. Or le taux de triglycérides ayant diminué de 24 % dans cette étude, on peut légitimement penser que la proportion de LDL petites et denses a également diminué. En ce qui concerne les hormones thyroïdiennes, leur usage en tant qu’agent hypolipidémiant est inexistant depuis l’échec de leur emploi dans l’étude « Coronary Drug Project », où le bras les utilisant a dû être prématurément interrompu à cause d’un excès d’événements coronariens. Des perspectives thérapeutiques ultérieures découleront peut-être de la mise à disposition, par l’industrie pharmaceutique, de composés dénués d’effets cardiaques.

M. André VACHERON

La Helsinki Heart Study avait déjà démontré, il y a près d’une dizaine d’années, l’intérêt d’augmenter le HDL cholestérol par la gemfibrozil. L’étude VAHIT confirme l’efficacité des fibrates chez les coronariens à HDL bas et LDL peu élevé ; une diminution du risque léthal et du risque d’infarctus de 25 %. Il faut remarquer que l’effet bénéfique n’apparaît pas rapidement comme c’est le cas avec les statines, les courbes de survie et d’infarctus chez les sujets traités et non-traités ne divergent nettement qu’à partir de la deuxième année. Le mécanisme d’action est donc différent de celui des statines. Qu’en pensez-vous ?

La divergence rapide (en six mois environ) entre les courbes de survie du groupe traité et celles du groupe placebo constatée dans les études de statines tient vraisemblablement à l’effet dit « pléiotrope » de ces molécules, notamment sur la dysfonction endothéliale, effet qui n’est pas retrouvé actuellement dans la classe des fibrates.

M. Jacques BATTIN

Vous avez indiqué 5 facteurs favorisant le syndrome X. On pourrait en ajouter un 6ème, le poids de naissance. Les études de Barker de l’unité épidémiologie environnementale de Southampton ont montré les conséquences défavorables à long terme d’un retard de croissance intra-utérin, ce qui indiquerait l’existence d’un déterminisme anténatal des maladies coronariennes. En connaît-on le mécanisme physiopathologique ?

Le mécanisme physiopathologique de « l’hypothèse Barker » reste controversé, ainsi que l’hypothèse elle-même, d’ailleurs. Le retard de croissance in utero témoignerait d’une malnutrition fœtale, qui serait la source ultérieure d’une surcompensation métabolique, par l’intermédiaire d’un hyperinsulinisme. Or on sait que c’est l’hyperinsulinisme qui sous-tend les anomalies constitutives du syndrome X métabolique.

M. Jacques-Louis BINET

Il existe, dans la maladie de Tangier, hépato-splénomégalie et grosses amygdales. Ganglions et plaques de Peyer sont-ils touchés par cette surcharge lipidique ?

Compte tenu de la diffusion de l’infiltration d’esters de cholestérol, il est logique de penser que l’ensemble du système lymphoïde est concerné. On le sait pour les amygdales et le thymus, on peut le penser pour les ganglions et les plaques de Peyer.

M. Michel BOUREL

Dans les syndromes dysmétaboliques (type syndrome X) quel est l’état histologique du foie….. en particulier dans le domaine de la surcharge en fer ?

Chez les patients présentant un syndrome X métabolique, le foie est typiquement stéatosique, compte tenu de la coexistence d’une obésité androïde et d’une hypertriglycéridémie. A ma connaissance, on ne note pas de surcharge particulière en fer, en dehors de celle qui serait liée à une consommation alcoolique excessive et prolongée, qui n’est cependant pas exceptionnelle chez ces patients.

Bull. Acad. Natle Méd., 2001, 185, no 1, 41-47, séance du 23 janvier 2001