Communication scientifique
Séance du 21 février 2012

De la maladie de Pick aux démences fronto-temporales

MOTS-CLÉS : démence de pick. démence frontotemporale
From Pick’s disease to frontotemporal dementia
KEY-WORDS : frontotemporal dementia. pick disease of the brain

Florence Pasquier, Vincent Deramecourt, Florence Lebert

Résumé

Les démences fronto-temporales (DFT) sont caractérisées cliniquement par un changement progressif des conduites sociales, du comportement et du langage en lien avec une dégénérescence des lobes frontaux et temporaux antérieurs. La présentation clinique est liée à la topographie de la dégénérescence. Au cours des vingt dernières années, des critères opérationnels plus sensibles et spécifiques ont été formalisés. L’important démembrement neuropathologique et génétique, encore inachevé, a mis en évidence les chevauchements entre DFT, sclérose latérale amyotrophique et syndromes parkinsoniens atypiques (paralysie supranucléraire progressive, dégénérescence cortico-basale…). Il ouvre la voie d’une meilleure connaissance de la physiopathologie et de nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques. Ces démences qui touchent surtout des personnes de moins de 65 ans sont mieux reconnues qu’autrefois mais encore sous-diagnostiquées et confondues initialement avec des pathologies psychiatriques, imposant une meilleure information des professionnels confrontés à ces malades. Les traitements sérotoninergiques apportent une amélioration symptomatique, mais le contrôle de l’environnement, le maintien de la communication, la prévention des troubles de déglutition et le soutien des proches est primordial.

Summary

Frontotemporal dementias (FTD) are defined by a gradual change in social conduct, behavior and language, associated with frontal and anterior temporal lobe degeneration. The clinical features depend on the location of the degenerative process. In the last 20 years, increasingly specific and sensitive operational criteria have been established. Ongoing neuropathological and genetic studies have highlighted overlaps between FTD, motor neuron disease, and atypical parkinsonian syndromes (supranuclear palsy, corticobasal degeneration). They have also provided a better knowledge of the pathophysiology of FTD, and new specific therapeutic targets. These dementias, which usually occur before the age of 65 years, are now better recognized but are still underdiagnosed and often initially mistaken for psychiatric illnesses. Healthcare professionals managing these patients must therefore be better informed. Serotonergic agents provide a symptomatic improvement, but environmental adaptation, prevention of language and swallowing difficulties, and information and support for the family and caregivers remain essential.

INTRODUCTION

Les démences fronto-temporales (DFT) sont caractérisées cliniquement par un changement progressif des conduites sociales, du comportement et du langage, et sont donc bien différentes de la maladie d’Alzheimer (MA) avec laquelle elles sont cependant encore parfois confondues. Décrites à la fin du xixe et début du xxe siècle par Arnold Pick et par Aloïs Alzheimer qui donna le nom de ‘‘ corps de Pick ’’ aux inclusions qu’il observa dans le gyrus dentelé de certaines de ces atrophies frontotemporales, elles furent considérées pendant des décennies comme des démences préséniles rares. Les écoles de Delay, Brion, Escourolle en France dans les années 1950-60 ont bien différentié ces démences de la MA, puis Tissot et Constantinidis à Genève ont distingué trois groupes de maladies de Pick selon la présence ou non de corps de Pick et de cellules ballonnées. Plus tard, les groupes de Lund et de Manchester ont décrit de nombreux cas neuropathologiques, et publié les premiers critères diagnostiques opérationnels des DFT en 1994 [2], révisés et étendus aux dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) en 1998 par un groupe élargi [3]. Selon ces critères, les DFT, que l’on appelle depuis parfois plus précisément « variant frontal » ou mieux « variant comportemental » des DFT (vc-DFT) sont une des trois présentations cliniques des DLFT, avec les aphasies progressives non fluentes et les démences sémantiques (aphasie fluente avec agnosie associative).

Cependant ces critères, spécifiques, restaient peu sensibles et les DFT souvent méconnues. De nouvelles recommandations internationales pour le diagnostic de vc-DFT ont été validés en 2011 à partir de cas confirmés par la neuropathologie [4], tandis que les aphasies progressives primaires ont également vu leurs critères évoluer [5]. Les descriptions et les classifications neuropathologiques se sont affinées, les liens, voire les chevauchements, avec la sclérose latérale amyotrophique (SLA), les syndromes parkinsoniens (dégénérescence corticobasale DCB et paralysie supranucléaire progressive PSP) et de nombreuses mutations génétiques ont été identifiés.

ÉPIDÉMIOLOGIE

La prévalence est estimée à 9 à 22 pour 100 000 habitants pour les tranches d’âges entre 45 et 69 ans, soit proche de celle de la MA à cet âge, et l’incidence autour de quatre nouveaux cas pour 100 000 personnes-années dans le même groupe d’âge [6].

La maladie commence souvent entre 45 et 60 ans, bien que dans 10 % des cas, les premiers symptômes surviennent après 70 ans (et jusqu’à 89 ans). Des observations concernent des personnes de moins de 30 ans [7]. Les DFT touchent autant les hommes que les femmes.

GÉNÉTIQUE

Une histoire familiale de démence est notée chez 30-50 % des malades, mais moins de la moitié suggère une transmission autosomique dominante. L’incidence de la DFT est dix fois plus importante chez les personnes ayant un apparenté du premier degré atteint que dans la population générale [8]. Les formes génétiques de DFT concernent surtout les formes comportementales et plus rarement les autres formes (langagières ou motrices). Les premières et principales mutations furent décrites sur le chromosome 17 : gène de la protéine tau (microtubule-associated protein tau = MAPT) [9, 10], puis gène de la progranuline PGRN [11, 12]. L’expression de cette mutation est variée (DFT ou aphasie progressive, familiale ou sporadique). Les mutations PGRN réduisent la production de progranuline, il est donc possible par un simple dosage sanguin de la progranuline de suspecter cette mutation. Dernièrement, une autre mutation sur le chromosome 9, impliquée dans la SLA avec ou sans DFT mais aussi les DFT isolées, non seulement familiales mais aussi sporadiques, a été décrite sur le gène C9ORF72 (expansion d’une répétition d’hexanucléotides, [13, 14]. Elle peut s’exprimer également par un syndrome de DCB, d’ataxie, de syndrome parkinsonien atypique, de dégénérescence olivo-ponto-cérébelleuse, et même de maladie d’Alzheimer.

D’autres mutations, moins fréquentes se situent sur le chromosome 3, gène de CHMP2B (Chromatin Modifying Protein 2B [15], sur le chromosome 9, gène de VCP (valosin-containing protein) responsable aussi d’une myopathie à inclusions et d’une maladie de Paget osseuse [16], sur le chromosome 1, gène de TARDBP (transactive response (TAR)-DNA-binding protein) à l’origine de la protéine TDP-43 [17, 18] voire sur le chromosome 16, gène de FUS (Fused in sarcoma) plutôt impliqué dans la SLA [19].

À noter que des phénotypes de DFT ont été décrits dans le cas de mutations PS1 (chromosome 14) à l’origine de maladie d’Alzheimer [20].

Le conseil génétique reste difficile en raison de nombreuses inconnues, notamment de mutations encore non identifiées, et sur la pénétrance des mutations connues.

NEUROPATHOLOGIE

Grossièrement les DFT se définissent comme une atrophie et une dégénérescence lobaire frontale et temporale mais leur hétérogénéité est grande. On réserve le nom de « maladie de Pick » aux observations ayant des inclusions intra neuronales argyrophiles (les corps de Pick), Tau positives (Tau+). Environ 40 % sont des tauopathies (dont tous les cas associés à une mutation de MAPT). Et plus de 50 % ont des inclusions neuronales ubiquitine-positives (U+), en l’absence d’anomalie de Tau, ou d’alpha-synucléine. La majorité des cas Tau et alpha-synucléine-négatifs, U+, sont liés à la protéine TDP-43 (TAR DNA —binding protein 43) [21, 22].

Les DFT-Tau + comprennent outre la maladie de Pick, la PSP, la DCB, la maladie à grains argyrophiles, et les atrophies multi-systématisées avec démence. On distingue les tauopathies 3R, 4R et 3R+4R selon le nombre de répétitions d’isoformes de Tau.

Les DFT-U+, TDP-43 + se déclinent en quatre sous-types selon la morphologie et la distribution des inclusions pouvant plus ou moins être prédits par la présentation clinique et la génétique (C9ORF72, PGRN, TARDBP, VCP) [23, 24] : démence sémantique souvent associée à d’abondants neurites dystrophiques, DFT-SLA à de nombreuses inclusions neuronales cytoplasmiques à la fois dans les couches superficielles et profondes, neurites dystrophiques et inclusions neuronales intranucléaires … Les éventuelles différences de physiopathologie sous tendant les sous-types sont encore peu claires.

Les DFT-U+, TDP-43 — sont plus rares, et la majorité ont des inclusions FUS+ sans être associés à une mutation du gène de FUS [25]. Cliniquement, ce sont des maladies sporadiques commençant très jeunes, par des troubles du comportement, et atrophiant sévèrement les noyaux caudés (atrophie visible en imagerie cérébrale).

Des inclusions FUS+ ont été observées chez des patients ayant des inclusions de filaments neuronaux (NIFID = neuronal filament inclusion disease), qui se présentent comme des DFT sporadiques avec des syndromes pyramidaux ou extrapyramidaux [26].

Restent des inclusions U+, TDP-43 et FUS négatives appelées FTLD-UPS dont la majorité sont associées à une mutation CHMP2B [27].

Les études clinico-pathologiques et génétiques devraient permettre d’améliorer la prédiction de la neuropathologie sous-jacente d’un syndrome clinique, particulièrement essentielle dans les formes sporadiques, pour proposer des thérapies spécifiques à ces pathologies modifiant les protéines.

SIGNES CLINIQUES DES DFT

Les syndromes cliniques des DLFT sont liés à la topographie des lésions, avec un large spectre allant de la forme comportementale (DFT) à la SLA, en passant par les aphasies progresssives et la démence sémantique, les syndromes parkinsoniens atypiques (PSP et DCB). Dans les aphasies progressives non fluentes, la dégénérescence touche principalement le cortex péri-insulaire antérieur de l’hémisphère dominant pour le langage, le plus souvent gauche, les démences sémantiques sont associées à une atrophie prédominant dans les régions antéro-inférieures des lobes temporaux, souvent préférentiellement à gauche. Les différents syndromes cliniques des DLFT peuvent survenir dans une même famille et peuvent être associés chez un même patient au cours de l’évolution.

Tous les sous-types histologiques et génétiques peuvent donner une présentation comportementale. Certaines caractéristiques neuroanatomiques sont associées avec la neuropathologie des DLFT [28] : l’atrophie est d’autant plus temporale qu’associée à une mutation de MAPT, peu asymétrique, contrairement à la maladie de Pick où l’atrophie est très asymétrique et touche le putamen. Le type TDP-A est associé à une asymétrie très importante, notamment en cas de mutation PGRN.

Nous nous limiterons à la sémiologie du variant comportemental de la DFT, dont les répercussions sur les proches sont plus sévères que celles de la maladie d’Alzheimer [29].

L’âge de début des DFT est en général autour de la cinquantaine, avec des extrêmes allant de 21 à 89 ans. Les cas survenant après 70 ans sont cependant plus rares, seulement 20-40 % surviennent après 65 ans. Elles représentent 20 % des démences des personnes de moins de 65 ans et 5 % des personnes de plus 65 ans dans les consultations mémoire de recours [30]. Cliniquement le diagnostic doit être évoqué lorsque les modifications comportementales et affectives précèdent ou accompagnent le déclin cognitif. Les troubles du comportement ne répondent pas aux critères des maladies psychiatriques du Manuel Diagnostique et Statistique des troubles mentaux (DSM). Les troubles de mémoire ne sont pas les premiers rapportés et considérés comme d’importance secondaire par rapport aux troubles du comportement, sauf dans de rares cas où le syndrome amnésique est majeur [31]. La présentation comportementale est si caractéristique que le diagnostic peut-être posé même sans avoir rencontré le malade, sur le simple interrogatoire de l’entourage [32].

Les patients peuvent avoir consulté en premier lieu un psychiatre, parfois dans les suites de problèmes médico-légaux, qui aura noté les atypies pour une pathologie psychiatrique. La meilleure connaissance de ces maladies par les médecins du travail peut également les conduire à demander un avis spécialisé en centre mémoire. Les premiers échanges avec l’accompagnant permettent déjà de noter l’inadaptation du comportement et l’indifférence du patient face à l’exposé de ses troubles de conduite.

Cependant, le cadre contraint de la consultation contient initialement l’expression des troubles qui peuvent n’apparaître qu’après un peu de temps.

L’échelle de dyscomportement frontal [33] permet de rechercher les symptômes frontaux non toujours évoqués spontanément, et un score de trois sur quatre ou quatre sur quatre, alors que les troubles cognitifs sont légers (mini-mental status MMS>18) est très évocateur du diagnostic de DFT. Les symptômes sont regroupés en quatre domaines: – troubles du contrôle de soi (dont hyperphagie, hyperoralité, impulsivité, désinhibition gestuelle et verbale, agressivité, manque de tact, instabilité motrice…) ; — négligence physique ; — comportement égocentrique (désintérêt social, apathie, conduites stéréotypées, hypochondrie, hypersomnie, manque d’empathie, idées fixes, rigidité mentale…) ; et — troubles affectif (indifférence/ émoussement affectif, tristesse apparente, exaltation de l’humeur…). D’autres échelles comportementales ont montré également des profils différents de ceux d’autres démences, dont l’inventaire neuropsychiatrique très utilisé [34]. Les symptômes psychotiques sont peu fréquents. Hallucinations et idées délirantes précoces sont décrites dans certaines DLFT-U (mutations PGRN et DFT-FUS), pouvant poser la question du diagnostic différentiel avec la schizophrénie chez les patients jeunes.

L’évaluation neuropsychologique montre rapidement une économie d’effort : le patient répond volontiers « je ne sais pas », pour finalement trouver la réponse lorsque l’examinateur insiste. A l’inverse, les réponses peuvent être impulsives, ou ne parvenir qu’après un long délai. Les scores aux tests de repérage (MMS) peuvent être normaux, et la dissociation entre les performances cognitives d’une part, et le comportement et les troubles des conduites sociales d’autre part, n’oriente pas d’emblée vers une maladie neurologique [35]. Les troubles mnésiques sont souvent présents lors des tests, avec notamment des scores faibles aux épreuves de mémoire épisodique, cependant le profil diffère de celui de la MA avec un bénéfice plus important de l’indiçage sémantique pour retrouver les informations, et une pente d’oubli avec le temps moindre dans la DFT [36]. Contrairement à la MA, il n’y a pas de gradient temporel dans l’altération de la mémoire autobiographique et ancienne [37]. Des changements dans les productions artistiques ont été observés [38, 39]. Ce sont surtout les troubles de la cognition sociale qui caractérisent la DFT : trouble de reconnaissance des émotions, sur les visages [40] et dans la voix [41], capacité d’attribuer les états mentaux de soi-même et d’autrui (théorie de l’esprit) évalués par le test des faux pas, des fausses croyances, des sarcasmes ou du jugement moral [42, 43]. La reconnaissance de ces troubles est un enjeu de responsabilité pénale car l’altération du jugement moral, de l’empathie émotionnelle, et les conduites désinhibées et compulsives de ces patients peuvent être associées à une bonne connaissance des règles morales et des conventions, la préservation des capacités à distinguer les « bonnes » et les « mauvaises » conduites, une conscience de leurs actes, une bonne mémoire et de bonnes performances aux tests d’évaluation cognitive globales comme le MMS, mais sans rationalité morale [44].

Avec la progression de la maladie, une écholalie, des persévérations apparaissent, puis l’incitation verbale se réduit et les patients deviennent mutiques, l’évaluation neuropsychologique n’est plus possible. Tant qu’ils se déplacent les patients n’ont pas de trouble majeurs d’orientation spatiale, mais les troubles exécutifs, la distractibilité, les troubles du jugement font qu’ils peuvent néanmoins s’égarer.

Les nouveaux critères diagnostiques ont amélioré la sensibilité du diagnostic. Ils requièrent la présence de trois parmi ces six modifications comportementales ou cognitives [4] :

— Désinhibition — Apathie/inertie — Perte de sympathie/empathie — Conduite persévératives/Compulsives — Hyperoralité — Profil neuropsychologique dysexécutif L’examen neurologique est normal au début, puis apparaissent des signes frontaux, et éventuellement des signes parkinsoniens ou d’atteinte du motoneurone. Lorsque l’atrophie est très asymétrique, un syndrome d’héminégligence motrice et spatiale du côté opposé à celui de l’hémisphère le plus atteint est possible. Des troubles végétatifs, notamment une hypotension orthostatique, sont fréquents. Ils pourraient être à l’origine de décès souvent brutaux et inattendus, mais la cause de décès la plus fréquente est la fausse-route alimentaire facilitée par l’hyperalité et la gloutonnerie, et les troubles de déglutition.

L’imagerie montre une atrophie et un hypométabolisme des régions antérieures du cerveau. Les biomarqueurs du liquide céphalo-spinal ne sont pas très contributifs à l’heure actuelle sauf dans le cadre d’un diagnostic différentiel avec la MA. Les nouveaux critères stipulent de qualifier le variant frontal de DFT de « probable » lorsque l’imagerie cérébrale est caractéristique et de « certain » s’il y a une preuve histologique ou une mutation pathogène [4].

ÉVOLUTION

L’évolution est difficile à prédire, mais la survie est en moyenne de 5 ans (3-10 ans).

Les patients deviennent mutiques et totalement apathiques. La variante comportementale, surtout en cas de présence de troubles du langage initiaux, serait de moins bon pronostic que la démence sémantique [45]. Toutefois il existe des formes plus stables avec une survie de 5-10 ans et jusqu’à 20 ans, du variant comportemental de DFT [46] mais dont certaines pourraient être des phénocopies [47], d’origine vasculaire, ou des pathologies psychiatriques notamment l’évolution de maladies bipolaires [48].

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

Le diagnostic différentiel reste la MA, certaines DFT répondant aux anciens critères de MA du NINCDS-ADRDA, mais l’exclusion des autres démences maintenant mieux définies devrait limiter les confusions. De même, les troubles psychiatriques dans la DFT ne répondent pas aux définitions du DSM, que ce soit la dépression (en l’absence de tristesse de sentiment de culpabilité et d’autodépréciation) de manie (en l’absence de troubles du sommeil ou en présence d’hypersomnie), de troubles obsessionnels compulsifs (en l’absence d’anxiété, ou de soulagement lorsque le rite est accompli), ou de schizophrénie (sachant que certains liens sont possibles [49]).

Les démences vasculaires peuvent poser des problèmes diagnostiques difficiles, sachant que des anomalies de substance blanche n’excluent pas une DFT. De même certaines démences à corps de Lewy (DCL) peuvent se présenter avec une symptomatologie frontale et, si le diagnostic de DCL est bien documenté par les traceurs de transporteurs de la dopamine en imagerie moléculaire, de telles anomalies sont possibles également dans les DFT, et liés à la sévérité des symptômes extrapyramixaux [50].

PRISE EN CHARGE

Il n’y a pas à l’heure actuelle de traitement curatif des DFT. Les inhibiteurs d’acétylcholinestérase ne sont pas indiqués (il n’a pas été décrit de déficit cholinergique dans ces démences) et, dans l’ensemble, les études menées avec la mémantine sont négatives [51]. Les neuroleptiques aggravent les troubles cognitifs, et parfois l’agressivité, sont mal tolérés, les patients pouvant montrer une hypersensibilité à cette classe thérapeutique [35, 52]. Les traitements sérotoninergiques en revanche se sont montrés utiles dans le contrôle de l’impulsivité, l’irritabilité, les changements d’humeur, les troubles des conduites alimentaires. Parmi ces molécules, la trazodone, s’avère particulièrement utile, comme l’a montré une étude randomisée en double aveugle contre placebo, et bien tolérée au long cours [53, 54]. Le développement de traitements spécifiques est freiné par le manque de méthodes standardisées pour mesurer la progression de la maladie. Les séances d’orthophonie aident à maintenir le langage et à prévenir les troubles de déglutition. L’accompagnement et le soutien des familles, apportant une information sur la maladie et des conseils sur la gestion de l’environnement et le contrôle des dangers (au domicile, sur la route), les mesures de sauvegarde, la protection juridique et financière sont nécessaires [55].

Des lieux de soins spécialisés comme les unités cognitivo-comportementales pour passer des caps difficiles, et l’orientation vers les associations de familles sont appréciables.

CONCLUSION

Les DFT sont mieux reconnues qu’autrefois, mais souvent tardivement, et restent souvent confondues initialement avec des troubles psychiatriques, surtout chez les personnes jeunes. Ces dernières années ont vu progresser le démembrement neuropathologique et génétique de ces maladies, qui ouvre la voie de la connaissance des mécanismes physiopathologiques et de l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. La recherche sur les DFT est en plein essor, ce qui est bénéfique à la fois aux patients qui en sont atteints, à leur famille, mais aussi et à l’ensemble des patients souffrant de démences.

 

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DISCUSSION

M. Jacques PHILIPPON

Vous n’avez pas évoqué les troubles cognitifs observés dans l’hydrocéphalie chronique.

Considérez-vous qu’il ne s’agit pas d’une véritable démence, à l’inverse de certains articles de la littérature anglo-saxonne qui parlent de démence curable ?

Les troubles cognitifs associés aux hydrocéphalies chroniques sont surtout caractérisés par un ralentissement et accompagnés d’autres symptômes comme la rétropulsion et les troubles sphinctériens et ne posent généralement pas de problème de diagnostic différentiel avec la démence fronto-temporale.

M. François-Bernard MICHEL

Existe-t-il quelques stigmates orientant vers un mécanisme immunologique ?

A notre connaissance il n’y a pas d’hypothèse immunologique évoquée jusqu’à présent pour ces pathologies considérées comme des protéinopathies.

M. Bernard LECHEVALIER

Avez-vous observé — des associations de DFT et de SLA ? La protéine fused-in-sarcoma (FUS) est-elle toujours en cause ? — des cas de démence parieto-temporale à localisation « ectopique » : pick pariétal ?

L’association DFT — SLA est fréquente, avec un ordre d’apparition variable (atteinte du motoneurone préalable, contemporaine ou secondaire à la démence). On observe également l’association de ces pathologies, même isolées, dans une même famille. Les liens sont confirmés par les mutations en cause dans les deux pathologies notamment la mutation du gène C9ORF72 sur le chromosome 9, plus rarement MAPT ou PGRN [1] et même de FUS [2]. Il est rapporté effectivement des localisations plus pariétales de dégénérescence frontotemporale, pouvant donner en particulier des syndromes de dégénérescence cortico-basale [3].

[1] Boeve BF., Boylan KB., Graff-Radford NR., DeJesus-Hernandez M., Knopman DS., Pedraza O., Vemuri P., Jones D., Lowe V., Murray ME., Dickson DW., Josephs KA., Rush BK., Machulda MM., Fields JA., Ferman TJ., Baker M., Rutherford NJ., Adamson J., Wszolek ZK., Adeli A., Savica R., Boot B., Kuntz KM., Gavrilova R., Reeves A., Whitwell J., Kantarci K., Jack C.R. Jr., Parisi JE., Lucas JA., Petersen RC., Rademakers R. — Characterization of frontotemporal dementia and/or amyotrophic lateral sclerosis associated with the GGGGCC repeat expansion in C9ORF72 . Brain., 2012 Mar., 135(Pt 3), 765-83.

[2] Broustal O., Camuzat A., Guillot-Noël L., Guy N., Millecamps S., Deffond D., Lacomblez L., Golfier V., Hannequin D., Salachas F., Camu W., Didic M., Dubois B., Meininger V., Le Ber I., Brice A., and all . — French clinical and genetic research network on

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[3] Rohrer JD., Lashley T., Schott JM., Warren JE., Mead S., Isaacs AM., Beck J., Hardy J., de Silva R., Warrington E., Troakes C., Al-Sarraj S., King A., Borroni B., Clarkson MJ., Ourselin S., Holton JL., Fox NC., Revesz T., Rossor MN., Warren JD. — Clinical and neuroanatomical signatures of tissue pathology in frontotemporal lobar degeneration.

Brain , 2011 Sep., 134(Pt 9 ), 2565-81.

 

* Neurologie, CHRU Hôpital Salingro — 59037 Lille ; e-mail : Florence.pasquier@chru-lille.fr Tirés à part : Professeur Florence Pasquier, meme adresse Article reçu et accepté le 20 février 2012

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 2, 431-443, séance du 21 février 2012