Communication scientifique
Séance du 31 mai 2011

Conclusions-perspectives

Jean-Paul Tillement *

 

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

Jean-Paul TILLEMENT *

La transplantation d’un organe ne peut s’affranchir de trois étapes successives, potentiellement délétères, que sont l’ischémie chaude avant prélèvement, l’ischémie froide pendant la conservation puis la suroxygènation de la reperfusion (chaude, normothermique) après la mise en place du greffon. Optimiser la reprise fonctionnelle consiste à limiter, voire à supprimer, ces altérations. Plus précisément, il s’agit de permettre au greffon de résister à deux épreuves opposées successives, la privation puis l’excès d’oxygène. Ce qui paraissait difficile est devenu possible.

Le décryptage des mécanismes physiopathologiques de la séquence ischémiereperfusion permet en effet, de dégager plusieurs possibilités d’interventions thérapeutiques (Fig. 1).

La première consiste à assurer la permanence de la vitalité du greffon depuis son prélèvement jusqu’à sa transplantation. Différentes méthodes de cytoprotection sont utilisables, les plus anciennes consistent à conserver le greffon dans un liquide de survie auquel on ajoute des substances protectrices des organites cellulaires (mitochondries, réticulum endoplasmique), des éléments nutritifs, des transporteurs d’oxygène. Plus récemment, l’emploi de pompes de perfusion assure l’irrigation permanente et renouvelée de l’organe. On imagine aussi de remplacer le liquide de conservation par le sang du donneur additionné de substances nutritives pour perfuser le greffon dans des conditions plus physiologiques et en normothermie.

La deuxième forme d’intervention a pour but de protéger la greffe des agressions du receveur. Elle repose sur la maîtrise de ses réactions immunitaires. La mise en évidence récente des signaux de danger émis par le receveur à l’adresse de son système immunitaire inné (et non adaptatif) et les réactions qui en découlent, activation du complément et libération de substances proinflammatoires sont à l’origine de la réaction inflammatoire stérile. Celle-ci peut être limitée voire inhibée par différents agents pharmacologiques. Ils agissent soit en inhibant la réaction inflammatoire ou ses effecteurs, soit en bloquant l’accès des anticorps du receveur aux antigènes de surface de la greffe (polyéthylène glycols).

Une autre possibilité de protection de la greffe est le conditionnement du greffon à ce qu’il va subir ou qu’il subit, l’ischémie-reperfusion. On connaît mal son mécanisme mais on observe que plusieurs séances brèves d’ischémie, répétées, imposées

Fig. 1. — Optimiser la reprise fonctionnelle d’un greffon.

au greffon limitent l’étendue de la nécrose tissulaire. Tout se passe comme si ces séquences programmées d’ischémie provoquaient l’activation de mécanismes protecteurs qui limiteraient sans toutefois l’annuler, l’extension des zones de nécrose. Ce conditionnement est efficace avant la mise en place du greffon mais aussi, ce qui est plus étonnant, après, au stade de la reperfusion. Cette observation suggère que les mécanismes protecteurs n’ont pas été activés lors d’une ischémie prolongée mais qu’ils restent fonctionnels et mobilisables. Il y a là un nouveau champ d’investigation particulièrement prometteur.

La tolérance à long terme de la greffe et le résultat durable d’une transplantation d’organe nécessitent la disponibilité d’immunosuppresseurs sans effets indésirables majeurs, en particulier non néphrotoxiques. En pratique, il s’agit de rechercher des substances actives par des mécanismes indépendants de la voie métabolique des calcineurines. De telles molécules sont actuellement identifiées et en cours d’évaluation.

Au total, on peut faire un certains nombres de constatations.

La mise en commun des connaissances acquises avec des transplantations d’organes différents a permis la caractérisation de mécanismes pathologiques identiques ou proches, à partir desquels des interventions pharmacologiques communes sont envisageables.

Les quatre angles d’attaque que nous avons décrits sont relativement indépendants les uns des autres, ils peuvent donc être associés soit simultanément, soit selon des séquences qui restent à préciser. Il est clair qu’actuellement, l’optimisation de la reprise fonctionnelle et durable d’une greffe doit utiliser tous ces angles d’attaque.

Un nouveau champ d’investigation s’ouvre aujourd’hui, celui de la pharmacologie du greffon. L’enjeu est de soigner le greffon en utilisant la possibilité, durant sa conservation, de lui administrer les médicaments par contact direct et de lui permettre de retrouver ses fonctions physiologiques.

 

Pour chacune de ces approches, les idées et les solutions proposées foisonnent. On observe ainsi, comme l’a souligné Yves Chapuis, que : « les choses bougent, de solides espoirs se font jour » et les pratiques de transplantation évoluent rapidement. C’est pourquoi nous avons souhaité les présenter à notre Compagnie.

Il ne nous reste plus qu’à féliciter les intervenants pour la qualité de leurs travaux et la clarté de leurs exposés et leur donner rendez-vous dans un proche avenir pour qu’ils nous fassent part des progrès de leur recherche.

 

* Membre de l’Académie nationale de médecine ; e-mail : jpmnewtil@orange.fr

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, nos 4 et 5, 913-915, séance du 31 mai 2011