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Communication scientifique

Instabilité génétique au cours de la leucémie myéloïde chronique et son implication dans la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase

Genetic instability in chronic myeloid leukemia and its implication the development of resistances to tyrosine kinase inhibitors.

Ali TURHAN*

Résumé

L’utilisation des inhibiteurs tyrosine kinase (ITK) a modifié l’histoire naturelle de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et a prolongé de manière spectaculaire la survie des patients. Cependant les résistances surviennent chez les patients non-répondeurs, notamment après plusieurs lignes de thérapies. L’instabilité génétique est une des caractéristiques majeures de la LMC, contribuant à la survenue de résistance aux ITK. Les mécanismes par lequel BCR-ABL, l’oncogène responsable de l’initiation de l’amplification clonale des cellules souches leucémiques, déclenche ce phénomène, ont été progressivement élucidés ces dernières années. Il a été montré que BCR-ABL entrainait de manière directe un stress oxydatif dans les cellules leucémiques et en parallèle, agissait sur les voies de réparation d’ADN en modifiant l’expression de DNA-PKcs et de BRCA1, contribuant ainsi à un phénotype mutateur. Les mutations génomiques peu ou mal réparées sélectionnés par les ITK, conduisent aux clones résistant aux ITK. Des approches de ciblages thérapeutiques par de thérapies adjuvantes associées aux ITK sont en cours de dé développement, en utilisant de nouvelles voies de signalisations au niveau des cellules souches leucémiques pour l’éradication complète des cellules souches, seule permettant la guérison définitive.

Summary

The use of tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapies has profoundly modified the natural history of chronic myeloid leukemia (CML). However, resistances still occur especially after several lines of TKI therapies. Genetic instability is one of the hallmarks of chronic myeloid leukemia, contributing to the occurrence of resistances to TKI. The mechanisms by which these resistances occur have been progressively identified during the last decade. It has been shown that BCR-ABL triggers directly an increased oxidative stress in leukemic cells and at the same time interferes with the stability of DNA repair proteins such as DNA-PKcs and BRCA1, contributing to the generation of a mutator phenotype. Genomic mutations which are not efficiently repaired are progressively selected by TKI therapy leading to the amplification of mutated cells. Currently, adjuvant therapy strategies combining TKIs and compounds targeting self-renewal or DNA repair pathways identified in CML stem cells are being developed with the goal of eradicating CML stem cells leading to the concept of treatment-free cure.

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*Institut Fédératif d’Hématologie, Hôpitaux Universitaires Paris Sud (IFHIPS) Service d’Hématologie Hôpital Bicêtre/ Paul Brousse INSERM U935, Villejuif

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