Communication scientifique
Séance du 30 novembre 2010

Application diagnostique de la tomographie par émission de positons en France. De la gamma-caméra modifiée à la machine hybride TEP/TDM

MOTS-CLÉS : diagnostic par imagerie. tomographie par émission de positons.
Diagnostic use of positron emission tomography in France : from the coincidence gamma camera to mobile hybrid PET/CET devices
KEY-WORDS : diagnostic imaging. positron-emission tomography.

Jean-Noël Talbot *

Résumé

La tomographie par émission de positons (TEP) est une modalité d’imagerie médicale maintenant reconnue qui occupe une place de plus en plus importante dans la stratégie diagnostique, surtout en cancérologie. Le radiopharmaceutique qui est actuellement le plus utilisé en clinique est un analogue radioactif du glucose, le FDG, mais d’autres sont, soit déjà disponibles, soit en cours de développement. En rapportant leur expérience, les auteurs rappellent les améliorations techniques qui ont accompagné le développement de cette nouvelle modalité d’imagerie en à peine plus d’une décennie d’utilisation clinique en France. Bien que la qualité d’image ait été considérablement améliorée et que les machines soient de plus en plus performantes, associant TEP et scanner TDM, une brève analyse montre que la dépense par examen n’a pas augmenté. La dépense liée à l’amortissement et à la maintenance de la machine est restée comprise entre 170 k et 190 k l’examen depuis 1997, de la gamma-caméra TEDC à la machine TEP/TDM en temps de vol. Ce résultat a été obtenu grâce à une réduction du temps d’examen, donc à la répartition de la dépense sur un nombre beaucoup plus grand d’examens, à laquelle s’ajoute une meilleure utilisation du FDG. Il conviendrait cependant qu’un nouveau mode de calcul du « forfait technique » intervienne pour qu’il soit possible que le parc des machines TEP continue à évoluer avec le progrès technique. L’évolution qui se dessine actuellement est le couplage entre TEP et imagerie par résonnance magnétique nucléaire.

Summary

Positron emission tomography (PET) is a well-established medical imaging method. PET is increasingly used for diagnostic purposes, especially in oncology. The most widely used radiopharmaceutical is FDG, a glucose analogue. Other radiopharmaceuticals have recently been registered or are in development. We outline technical improvements of PET machines during more than a decade of clinical use in France. Even though image quality has improved considerably and PET-CT hybrid machines have emerged, spending per examination has remained remarkably constant. Replacement and maintenance costs have remained in the range of 170-190 k per examination since 1997, whether early CDET gamma cameras or the latest time-of-flight PET/CT devices are used. This is mainly due to shorter acquisition times and more efficient use of FDG. New reimbursement rates for PET/CT are needed in France in order to favor regular acquisition of state-of-the-art devices. One major development is the coupling of PET and MR imaging.

La tomographie par émission de positons (TEP) est la modalité d’imagerie médicale dont l’introduction dans l’arsenal diagnostique clinique est la plus récente. Cette technique fait partie de la médecine nucléaire diagnostique qui consiste à administrer un produit contenant un atome radioactif, le radiopharmaceutique, pour réaliser des images reflétant une certaine fonction d’organes ou parties d’organes ciblés dans l’organisme (imagerie fonctionnelle) et non pas leurs caractéristiques structurelles (opacité aux rayons X, impédance acoustique ou densité des atomes d’hydrogène…). La concentration de la radioactivité permet de déduire l’intensité du phénomène métabolique ou physiopathologique. Depuis les années 1960, on détecte la radioactivité et on réalise des images diagnostiques de façon non-invasive grâce à un détecteur externe au patient appelé gamma-caméra.

La TEP est une autre modalité de détection particulièrement adaptée aux molécules de petite taille (faible masse molaire). En France, elle était seulement employée depuis plusieurs décennies dans quelques centres de recherche pour des évaluations physiopathologiques in vivo de divers métabolismes, en particulier au niveau du cerveau. À partir de 1990, la TEP a commencé à être utilisée en Europe du Nord, aux États-Unis et au Japon pour le diagnostic clinique, essentiellement grâce à un analogue du glucose marqué par un atome de fluor radioactif, le fluorodésoxyglucose (18F) ou FDG et grâce à la mise au point de machines permettant d’explorer un champ de vue étendu.

Le cercle vicieux des années 1990 en France

En France, ce développement a été ralenti du fait d’un cercle vicieux. Il n’y avait pas de FDG disponible commercialement (les quelques centres de recherche qui en produisaient n’étaient pas habilités à le qualifier en tant que médicament diagnostique et à le distribuer, même pour la recherche clinique). Il n’était donc pas concevable d’équiper un centre de médecine nucléaire d’une machine TEP puisque le radiopharmaceutique d’intérêt clinique n’était pas disponible et, par voie de conséquence, les industriels du radiopharmaceutique n’étaient pas incités à se positionner sur un marché où il n’y avait pas de client. En effet le FDG est certes un médicament diagnostique mais il a la particularité imposée par la période physique du fluor-18 (une perte de la moitié de l’activité utilisable pour le diagnostic toutes les 110 min) de ne pouvoir être stocké et de devoir être préparé et livré « à la demande », au minimum une fois par jour. Il est évidemment impossible de se procurer les radiopharmaceutiques diagnostiques en officine, contrairement aux produits de contraste radiologiques.

L’expérience TEDC

Ce cercle vicieux a été brisé grâce à l’obtention en 1995 d’un projet de recherche clinique (PHRC) sur l’application de la TEP au FDG en oncologie par le Professeur JL Moretti, auquel notre équipe a été associée, et à une innovation technique : l’adaptation de l’électronique des gammas-caméras pour pouvoir déceler les rayonnements émis par les radionucléides bêta +, jusque là détectés grâce à des machines TEP spécialisées. Les gamma-caméras sont les appareils qui réalisent des images médicales interprétables en détectant les rayons gamma émis par les radionucléides, le plus utilisé étant le 99mTc. Leur prix est inférieur (d’un facteur 2 à 4 selon les modèles) à celui d’une machine TEP qui nécessite une surface bien supérieure de détecteurs onéreux, disposés en couronne autour du patient. Une des améliorations permettant l’emploi d’une gamma-caméra modifiée consiste à faire tourner d’un demi-tour autour du patient deux détecteurs de géométrie bien plus limitée (donc moins chers) se faisant face.

La première installation en France d’une de ces gamma-caméras modifiées, appelées TEDC pour tomographe d’émission par détection de coïncidence, a été réalisée à l’hôpital Tenon de l’AP-HP en juin 1997. Après étude d’un dossier de qualité et de sécurité radiochimique, l’Agence française du médicament (actuelle AFSSAPS) a donné son accord pour que du FDG préparé à Bruxelles puisse être utilisé dans le cadre de l’essai, achevant de briser le cercle vicieux. Le premier examen TEDC au FDG a pu être réalisé début juillet 1997, pour préciser l’extension de la maladie chez un patient atteint de cancer du poumon.

Comme tout compromis prix/performance, le TEDC a trouvé sa limite dans la durée de l’examen et la qualité d’image. Ces deux facteurs dépendent du nombre d’informations élémentaires que l’on peut recueillir pour constituer l’image.

Comme les rayons gamma sont émis de façon aléatoire dans toutes les directions, il est aisé de se figurer qu’en faisant tourner les détecteurs, on manque un grand nombre de rayons émis dans la portion importante de l’espace où il n’y a pas de détecteur à cet instant.

 

Sur les images de la première génération de ces machines TEDC, les nodules cancéreux apparaissaient, du fait de la définition grossière, un peu comme des cailloux dans du sable … il n’en demeure pas moins qu’il a été possible d’effectuer des diagnostics en cancérologie basés sur les propriétés métaboliques des tissus cancé- reux qu’aucune autre modalité d’imagerie ne pouvait faire (Figure 1).

En ce qui concerne la durée d’examen, une tomographie couvrant un champ de 30 cm durait environ 45 min. Il fallait répéter les tomographies sur plusieurs champs de vue pour une exploration du tronc.

Une amélioration a été apportée en 2000 en augmentant de deux à trois le nombre de têtes détectrices, en améliorant la rapidité de l’électronique de traitement des informations élémentaires et enchaînant les tomographies pour obtenir une image continue du tronc. L’exploration du tronc en trois tomographies durait trois fois 20 min, conduisant à une image de meilleure définition grâce à la meilleure sensibilité de l’ensemble détecteur-électronique (fig 2).

C’est grâce à ces premières machines TEDC, au FDG produit à Bruxelles et à la performance diagnostique de ce radiopharmaceutique, qui restait patente même avec une détection de faible rendement, que la demande des cliniciens en TEP au FDG a enfin décollé en France et qu’un industriel a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), la première du genre en Europe, fin 1998 pour une préparation de FDG réalisée à Orsay. La livraison depuis Bruxelles, qui avait pour corollaire que 75 % du FDG se désintégrait pendant le trajet sur l’autoroute, n’était plus indispensable, diminuant d’autant le prix de revient du consommable. Les indications cliniques concernaient la localisation du cancer du poumon, des cancers ORL, du cancer colorectal et du lymphome.

La percée des machines TEP cliniques « dédiées »

Avec l’intérêt des cliniciens pour la localisation non invasive en TEP du tissu cancéreux dans des cancers primitifs fréquents, la capacité en nombre d’examens des quelques caméras TEDC installées devenait insuffisante. L’heure des machines dédiées à la TEP a alors sonné, avec un anneau de détecteurs optimisés, mais incapable d’effectuer des scintigraphies conventionnelles, contrairement à une machine TEDC. Une machine TEP comme celle qui équipait les centres de recherche coûtait environ les prix de quatre machines TEDC ; un segment s’est développé, celui des machines TEP dédiées « cliniques » utilisant des détecteurs de type gamma-caméra pour le prix d’environ deux machines TEDC. C’est ce type de machine qui a équipé en 2009 les deux premiers centres TEP en France à disposer d’une machine dédiée : l’hôpital d’instruction des armées (HIA) Val de Grâce et l’hôpital Tenon.

Une nouvelle amélioration devenait possible en routine : la correction d’atténuation c’est-à-dire la prise en compte de la différence d’absorption des rayons lors de la traversée des tissus du corps : air dans les poumons, eau et graisse dans les tissus

Fig. 1. — Champ de vue et type d’image de la caméra TEDC de première génération, à Tenon de 1997-1999 (coupes selon les trois plans). Ce nodule pulmonaire malin était nécrosé aux 9/10 et l’histologie après biopsie était négative. La fixation du FDG évoque la malignité et conduit à l’intervention ; elle aurait pu guider une autre biopsie.

Fig. 2. — Champ de vue (trois tomographies jointives) et qualité d’image de la caméra TEDC trois têtes détectrices, en fonctionnement à Tenon de 2000 à 2009 (rendu volumétrique). Récidive occulte de cancer de l’ovaire avec élévation isolée de la concentration du CA-125 sérique. La TEDC au FDG montre une carcinose sous diaphragmatique (flèches blanches) ; la chirurgie de ‘‘ second look ’’ et l’histologie confirment la récidive.

mous et densité minérale dans l’os. Pour corriger ce phénomène, il faut réaliser la mesure de l’atténuation d’un faisceau externe connu selon différentes positions autour du corps. Sur les machines de cette génération, le faisceau était émis par une source radioactive dont la rotation autour du corps durait environ 20 min. Un examen de la tête et du tronc jusqu’à mi cuisses, correction d’atténuation comprise, durait environ une heure. La qualité d’image était au moins comparable à celle de la meilleure TEDC (figure 3), car la correction d’atténuation permet de mieux mettre en évidence les foyers anormaux situés en profondeur dans l’organisme et de mieux différencier les poumons du médiastin. Elle restait toutefois limitée chez le sujet obèse par l’activité maximale injectable sans paralyser le système de détection. La correction d’atténuation permet également une quantification plus fiable de l’intensité de la fixation du radiopharmaceutique par un organe ou une lésion.

Fig. 3. — Champ de vue et qualité d’image de la machine TEP dédiée « clinique », à Tenon de 1999 à 2004 (rendu volumétrique). Stadification initiale d’un cancer du sein droit, découverte de métastases hépatiques et osseuses. La correction d’atténuation permet de mieux distinguer le médiastin et les poumons.

Premières démonstrations de l’impact clinique de la TEP

C’est avec des machines de ce type qu’ont été réalisées, au tournant du siècle, les premières études de l’impact de l’examen sur la prise de décision thérapeutique, ou, si l’on y inclut la décision de ne pas traiter, la prise en charge du patient. En effet, la performance d’une méthode diagnostique se mesure par comparaison des résultats avec ceux une méthode de référence ou plus souvent d’un ensemble de méthodes constituant l’étalon de vérité composite. On définit ainsi la sensibilité, aptitude à diagnostiquer les lésions existantes, et la spécificité, aptitude à diagnostiquer l’absence de lésions correspondant à la pathologie étudiée. Cette approche permet aussi de comparer entre elles les performances de plusieurs méthodes diagnostiques, dans la mesure où elles n’entrent pas dans la détermination de l’étalon de vérité. Une méta-analyse des performances cliniques de la TEP au FDG et de ses comparateurs a été réalisée par Gambhir et col . en 2000 [1].

 

Cependant la performance diagnostique ne suffit pas à donner une idée de la valeur ajoutée d’une technique nouvelle qui peut certes être supérieure en sensibilité et en spécificité par rapport aux méthodes d’imagerie conventionnelles mais n’apporter dans la stratégie diagnostique pratiquée dans le monde réel qu’un gain négligeable, surtout si elle est mise en œuvre trop tard ou trop rarement. Un moyen d’évaluer cette valeur ajoutée est le taux de modification de la prise en charge des patients au vu du résultat de l’examen. La détermination est relativement aisée, généralement par questionnaire adressé au clinicien demandeur avant l’examen (comment prendriez-vous en charge ce patient si le nouvel examen n’était pas disponible ?) puis lorsque la décision de prise en charge est intervenue (y-t-il eu un changement et celui-ci a-t-il été motivé par le nouvel examen ?). Il ne suffit pas de comptabiliser les changements, il faut aussi disposer des données du suivi des patients pour apprécier si les modifications induites ont bénéficié ou non au patient. De telles études ont été réalisées en Californie dans le cancer du côlon, du poumon, du sein, le lymphome et le mélanome [2-6] et nous avons pu les effectuer en France dès 2000, l’année de mise en œuvre de la TEP dédiée à Tenon [7]. Elles aboutissent à des résultats voisins : la TEP au FDG entraîne une modification de la prise en charge du patient prévue auparavant dans un cas sur trois à un cas sur deux selon les indications en cancérologie (tableau I). Une indication délicate mais importante est la détection du cancer primitif lorsque la malignité est révélée par une métastase (ganglionnaire, hépatique, osseuse …) de façon à optimiser le traitement. Lorsque les examens d’imagerie conventionnels et les endoscopies ont échoué, on parle de cancer de primitif inconnu (CAPI). Dans ces circonstances, la TEP au FDG retrouve le cancer primitif dans environ un tiers des cas [8, 9]. Notre équipe a aussi démontré l’intérêt de la TEP au FDG en pédiatrie, dans le cas du lymphome de l’enfant [10].

Tableau I. — Taux de modification de la prise en charge du patient induite par la TEP au FDG, selon le cancer primitif. Enquêtes par questionnaire auprès du clinicien demandeur de l’examen pour chacun des patients consécutifs ; le taux de réponse des cliniciens à l’enquête est indiqué.

Tenon

Tenon 2001-2003 2000

Californie prospective rétrospective

Taux de réponse à 34 % 73 % 31 %-48 % l’enquête Colorectal 58 % 44 % 65 % Poumon 59 % 53 % 54 % Lymphome 47 % 40 % 68 % Tête & cou 38 % 31 % – Mélanome 48 % – 47 % Sein 47 % – 58 %

L’avènement des machines TEP/TDM

À partir de 2002, ont été installées en Europe les premières machines hybrides TEP/TDM associant une machine TEP dédiée et un scanner ou tomodensitomètre (TDM). L’intérêt de cette association est double. La TDM est obtenue grâce à une source de rayons X tournant rapidement autour du patient qui peut remplacer la source radioactive gamma pour réaliser la correction d’atténuation en TEP, avec un gros gain de temps (pratiquement 20 min par examen). L’acquisition en succession immédiate des images TDM et TEP, le patient étant placé sur la même table dans la même position pour une durée totale raisonnable de l’examen, permet de les fusionner donc de repérer la structure anatomique à la quelle appartient le foyer de fixation du FDG identifié en TEP (Figure 4). Cette fusion d’image permet d’éviter bien des erreurs d’interprétation car l’image métabolique TEP par elle-même est pauvre en repères anatomiques visibles qui correspondent aux organes fixant le radiopharmaceutique de façon physiologique. Il a été rapidement démontré que la lecture des examens TEP, TDM et fusionnés donnait des résultats significativement meilleurs que la lecture côte à côte d’une TEP et d’une TDM réalisées indépendamment et que d’une TDM diagnostique réalisée seule avec injection de produit de contraste. Notre première machine TEP/TDM a été installée en juillet 2004.

L’extension de l’AMM du FDG et l’enregistrement d’autres radiopharmaceutiques

Les indications de l’examen TEP/TDM au FDG se sont alors élargies : en plus des cancers primitifs déjà mentionnés et des CAPI, l’utilité clinique de l’examen a été reconnue dans la récidive des tumeurs cérébrales, le cancer de l’œsophage, de la thyroïde, du sein, du pancréas et de l’ovaire, et aussi la recherche de la viabilité myocardique et d’un foyer cérébral responsable d’épilepsie réfractaire au traitement, dans le texte de l’AMM européenne de 2005.

Dans les quelques néoplasies où le FDG a une sensibilité insuffisante, du fait en particulier d’une activité métabolique limitée et d’une bonne différentiation, ou pour des localisations secondaires particulières comme les métastases osseuses, des radiopharmaceutiques différents du FDG ont ensuite été enregistrés : la FDOPA(18F) en 2006 dans les cas de maladie de Parkinson de diagnostic difficile et aussi pour les tumeurs cérébrales et les tumeurs endocrines [11, 12], le fluorure (18F) de sodium pour la TEP du squelette en 2008 [13], et tout récemment en 2010 la fluorocholine (18F) pour le carcinome hépatocellulaire et le cancer de la prostate [14-16].

La TEP/TDM avec prise en compte du temps de vol : diminution de la durée de l’examen et du coût du radiopharmaceutique

Une amélioration technique dite « temps de vol » (différence entre les temps mis par les deux photons d’annihilation d’un positon pour atteindre les détecteurs) permet de rendre plus sensible la détection du radiopharmaceutique et donc de diminuer la

Fig. 4. — Qualité d’image de la TEP/TDM, à Tenon de 2004 à 2009. Examen pratiqué pour la stadification d’un mésothéliome pleural chez un patient aux antécédents de cancer rectal considéré comme en rémission. L’image du corps entier (1ère ligne : rendu volumétrique) montre les lésions de mésothéliome et une image douteuse proche de la vessie que les coupes sagittales et la TDM permettent d’attribuer à une récidive du cancer rectal (2e ligne de gauche à droite :

coupe sagittale en TDM, TEP et fusion TEP/TDM).

durée de l’examen (à environ une demi-heure depuis l’entrée du patient dans la salle jusqu’à sa sortie), pour une activité injectée moindre. Ceci a des conséquences favorables pour le patient dont le séjour dans le service est raccourci et l’irradiation réduite, ainsi qu’en terme économique puisque la consommation de FDG (et des autres radiopharmaceutiques pour la TEP), principale source de dépense traditionnellement supérieure à l’amortissement de la machine et au salaire du personnel, s’en trouve divisée par deux. Par contre le prix de la machine augmente, plus de deux fois celui des anciennes machines TEP cliniques avec une TDM de moyenne performance. La résolution des images TEP continue de s’améliorer (figure 5). Les machines TEP/TDM disposent maintenant de capacités déjà disponibles sur les gamma-caméras mais que l’on n’y trouvait pas dans la première génération de ces machines :

— acquisition d’une série d’image dans le temps (dite dynamique), utile pour visualiser et quantifier les changements de biodistribution qui peuvent aider à mettre en évidence des anomalies (par exemple détection du cancer de la prostate avant que la radioactivité intense dans la vessie ne gène l’interprétation) ;

— synchronisation de l’acquisition des images avec les mouvements respiratoires, ce qui corrige le flou cinétique très préjudiciable à la caractérisation des anomalies de petite taille du poumon ou du haut abdomen (foie, pancréas) ;

— synchronisation de l’acquisition des images avec l’électrocardiogramme.

Adaptation du service de médecine nucléaire à la demande en TEP

L’émission de positons a pour conséquence la formation de photons gammas analogues à ceux de la médecine nucléaire « traditionnelle » ou de la radiologie, mais d’énergie beaucoup plus forte. Les équipements de radioprotection doivent être modifiés, avec un équilibre délicat entre plomber les locaux et blinder les accessoires pour réduire l’irradiation du personnel et gérer la fatigue que ces charges engendrent. Il est de plus en plus fait appel à la motorisation (portes blindées, transport motorisé du radiopharmaceutique) et à l’automatisation (mise en seringue du radiopharmaceutique et contrôle de l’activité à injecter). De plus l’attente entre l’injection du radiopharmaceutique et l’acquisition des images, nécessaire à la fixation spécifique du produit, doit se faire dans des boxes d’injections séparés et blindés. Compte tenu de la réduction de la durée d’acquisition des images et d’une tendance à l’allongement du délai optimal entre injection et réalisation de l’examen (de 45 min lors de l’AMM à 90 min dans certaines indications comme le cancer du sein), le nombre de boxes nécessaires a augmenté à environ trois par machine TEP/TDM. Avec l’avènement de la TEP/TDM clinique en France (où on peut espérer bientôt une centaine de machines installées) et en Europe, l’environnement logistique des TEP a dû être optimisé. C’est ainsi que notre installation, la plus ancienne de France, a dû être rénovée, remise aux normes de l’Autorité de Sureté Nucléaire (ASN) et agrandie en 2009 pour accueillir une caméra TEP/TDM en temps de vol.

Fig. 5. — Qualité d’image de la TEP du squelette au fluorure (18F) de sodium avec la machine TEP/TDM en temps de vol, à Tenon depuis 2009 (rendu volumétrique). Activité injectée 2 MBq/kg seulement. Stadification d’un cancer de la prostate. Mise en évidence de lésions de l’os iliaque gauche et d’une côte gauche.

 

Comment maintenir la continuité des examens pendant les travaux : l’expérience de la TEP dans une remorque mobile

Depuis plusieurs années, les constructeurs ont proposé des machines d’imagerie médicale embarquées dans des remorques tractées par des camions. Parmi celles-ci, ils proposent des machines TEP/TDM qui peuvent ainsi être partagées entre des centres ne justifiant pas chacun de l’achat d’une machine TEP/TDM. Toute la logistique liée à la réalisation des examens TEP (hormis la machine) se trouve cependant présente au sein des centres de médecine nucléaire desservis. Notre cahier des charges était différent : afin de maintenir l’activité de TEP clinique dont nous avons une longue expérience et pour laquelle la demande des cliniciens est supé- rieure à l’offre disponible alors que le service de Médecine Nucléaire fermait pour travaux, il fallait disposer non seulement d’une machine provisoire, mais aussi de toute la logistique de la gestion de la radioactivité et de l’injection du patient. Il s’agissait d’une première pour le fabricant de ces remorques, pour le fournisseur de la TEP/TDM avec temps de vol, pour l’ASN qui ne s’était jamais trouvée confrontée à une telle demande et pour l’hôpital Tenon qui avait la nécessité de réaliser une telle opération sans déficit comptable, compte tenu du prix de location élevé de la remorque avec la machine.

C’est donc une installation complète qui a été embarquée dans la remorque ; elle comporte, en plus de la machine TEP/TDM en temps de vol, une enceinte de conditionnement des doses du produit selon le poids du patient, deux boxes d’injection et des WC reliés à des cuves de décroissance radioactive. Ces cuves stockent les effluents jusqu’à un niveau permettant leur vidange selon les normes en vigueur, lorsque la radioactivité est revenue à sa valeur naturelle, ce qui est relativement rapide avec la période physique de 110 min du fluor-18. Les services techniques de l’hôpital ont réalisé la connexion de la remorque à l’électricité, l’eau, l’égout, les fluides médicaux et le réseau informatique. Pour les établissements hospitaliers ayant la pratique de la TEP et susceptibles d’être confrontés à la même situation que celle du service de médecine nucléaire de l’hôpital Tenon (changement de machine nécessitant une remise en conformité des locaux), cette installation mobile permet le maintien d’une activité d’imagerie diagnostique prépondérante dans la prise en charge des cancers et d’un accès encore trop limité. Elle peut aussi favoriser un démarrage rapide de cette activité dès qu’une autorisation est accordée, en n’attendant pas la réalisation des travaux de l’installation définitive. Au terme de 8 mois d’utilisation, de fin mai 2009 à fin janvier 2010, 1 860 examens TEP/TDM avaient été réalisés (autant qu’en un an avec une machine TEP/TDM de la génération précédente) et l’équilibre budgétaire respecté.

Le système de remboursement actuel favorise-t-il le développement de la TEP au bénéfice de patients et la modernisation du parc des machines ?

Le système de remboursement actuel, mis au point au début de la dernière décennie sur des données financières basées sur la génération des machines TEP seules « cliniques », ne nous semble pas adapté au développement souhaitable et raisonnable de la TEP. Rappelons que l’examen est effectué dans le cadre d’une prescription très encadrée par les indications de l’AMM des quatre radiopharmaceutiques actuellement enregistrés et des standards, options et recommandations pour la TEP en cancérologie [17]. Le principe est de séparer un forfait technique sensé rembourser sur 1000 examens par an l’amortissement de la machine et sa maintenance ainsi que les frais fixes (locaux, assurances …) et les dépenses de personnel pour 450 euros par examen limité aux mille premiers examens, auquel s’ajoute un forfait de 550 euros remboursant les consommables (en particulier le radiopharmaceutique qui doit bien entendu être fourni par le centre de médecine nucléaire) maintenu pour tous les examens et une rémunération de l’acte intellectuel d’interprétation de l’examen pour 89,54 euros. Ce système avait pour objectif déclaré de ne pas rembourser l’utilisation de la machine, des installations et les frais de personnel au delà de la dépense réelle. À l’usage, il présente de nombreux inconvénients, à commencer par l’incompréhension absolue des malades non assurés sociaux, étrangers en particulier, à qui il est réclamé soit 1 089,54 euros soit 639,54 euros pour le même examen, selon qu’ils en bénéficient entre janvier et avril ou à partir de mai. Un autre inconvénient est qu’il incite à sous-utiliser des machines soumises à autorisation, performantes et en nombre insuffisant pour répondre à la demande dans le cadre des AMM, et qu’il dérentabilise rapidement les machines les plus modernes.

Le tableau II illustre comment les progrès réalisés en treize ans dans la qualité des images et la rapidité de l’examen, évidents en regardant les figures 1 à 5, accompagnés d’une réduction de la consommation du FDG pour chaque examen, ont pu être accompli en maintenant un montant quasi constant par examen pour la dépense consacrée à la machine. Si l’on tient compte de l’ensemble des frais fixes (personnel, locaux, assurances…), cette dépense par examen a même baissé. Par contre, la dernière colonne du tableau II démontre comment le fait d’imposer un amortissement des dépenses fixes sur les mille premiers examens pénalise leur réalisation avec les machines les plus récentes et va inciter à conserver un parc de machines dépassées conduisant à une irradiation supérieure des patients pour une moindre qualité d’examen. Il est clair que comme il faut un remboursement de 480 k sur les mille premiers examens pour amortir la machine la plus moderne et que le remboursement actuel est de 450 k, il ne reste plus rien pour rémunérer le personnel et compenser les autres frais fixes… Les pays voisins en Europe accordent quasiment tous un remboursement de 1 000 k par examen, sans décote brutale au millième examen de l’année.

L’avenir est-il aux machines mixtes TEP/résonance magnétique nucléaire (RMN) ?

Dans l’association TEP temps de vol/TDM, c’est la TDM qui irradie le plus, et de loin. L’irradiation de la TEP est de l’ordre de 3,5 mSv (et ne dépend pas du champ exploré mais de l’activité injectée) et celle de la TDM du corps entier, même basse dose, d’environ le triple. La détection de la résonance magnétique nucléaire (RMN) lors de l’imagerie IRM et de la spectrométrie (SRM) n’entraîne pas d’irradiation.

 

Tableau II. — Indications reconnues dans les AMM des quatre radiopharmaceutiques actuellement enregistrés pour la TEP, ainsi que quelques autres radiopharmaceutiques d’intérêt clinique documenté. Italique : indications standards ou options de la TEP au FDG dans les SOR [17] lorsqu’elles ne figurent pas dans l’AMM. CAPI : cancers de primitif inconnu ; SDHD : sousunité D de la succinate déshydrogénase ; CAC : cholangiocarcinome ; CHC : carcinome hépatocellulaire.

Organe FDG FDOPA Fluorure FCH Autres (AMM 98, 05, 08) (AMM 06) (AMM 08, (AMM 10) (sans AMM) 10) Cerveau Tumeurs haut Parkinson :

Méthionine (11C) grade : récidive ;

perte ou FET (18F) :

Foyer épileptogène neuronale ;

tumeurs tout Tumeurs tout grade ;

grade : récidive DOTATOC (68Ga) :

Méningiome Système Tumeurs nerveux glomiques :

autonome mutation SDHD ;

Phéochomocytome ;

Paragangliome Tête et cou Caractérisation :

Cancer FMISO (18F) :

CAPI ;

médullaire de hypoxie tumorale Cancers ORL :

la thyroïde :

pour moduler la restadification, récidive occulte radiothérapie récidive, suivi thérapeutique ;

Thyroïde : récidive occulte Oesophage Cancer :

stadification Poumon Caractérisation de Métastases nodule ;

osseuses Cancer :

stadification, récidive ;

Sarcoïdose :

extension Cœur, gros Viabilité Ammonium vaisseaux myocardique ;

(13N) ou Vascularite :

rubidium extension (82Rb) :

perfusion Sein Cancer :

Métastases stadification, osseuses récidive

Foie Echinococcose Nodule :

Acétate (11C) :

alvéolaire : suivi caractérisastadification, thérapeutique ;

tion ;

récidive CAC ou CHC peu

CHC :

différencié :

stadification, stadification récidive Pancréas Nodule :

Tumeurs DOTATOC caractérisation ;

endocrines ;

(68Ga) :

Cancer :

Hyperinsutumeurs stadification, linisme de endocrines récidive l’enfant Colorectal Cancer :

stadification, récidive Intestin Maladies Carcinoïde inflammatoires :

extension Rein Cancer : récidive, restadification

Prostate Métastases Métastases Acétate (11C) :

osseuses osseuses Récidive occulte Testicule Cancer : masse résiduelle, restadification

Ovaire, Cancer ovaire :

utérus récidive ;

Cancer col :

extension

Squelette Métastases Métastases osseuses ;

osseuses ;

Infection Dorsolomchronique balgie inexInfection sur pliquée ;

prothèse Fractures multiples chez l’enfant Système Lymphome :

lymphastadification, tique récidive, suivi thérapeutique Peau, mus- Mélanome :

cle stadification, récidive Sarcome :

restadification

De plus cette modalité d’imagerie a montré de meilleures performances diagnostiques que celles de la TDM avec injection de produit de contraste, dans le cas de plusieurs cancers : sein, autres cancers gynécologiques, prostate, ORL, tumeurs cérébrales, métastases du squelette axial … Parmi les limitations diagnostiques de l’IRM, on trouve la difficulté à standardiser les séquences d’un centre à l’autre voire d’un malade à l’autre et à définir les volumes d’intérêt où appliquer les acquisitions les plus informatives comme la SRM, ainsi qu’une spécificité souvent limitée, conduisant à des résultats faussement positifs. Il y a donc une complémentarité avec la TEP qui explore plus rapidement le corps entier avec une meilleure spécificité dans la plupart des indications mais une moindre résolution. Elle est déjà mise en œuvre, en particulier pour l’évaluation thérapeutique des tumeurs cérébrales, par la fusion des images acquises sur deux machines différentes. Celle-ci est d’autant plus délicate qu’on exige une précision de quelques millimètres lors du recalage des images, ce qui est réaliste compte tenu des performances intrinsèques de la TEP. Or il est quasiment impossible en routine d’imagerie de repositionner avec une telle précision un patient lors de deux examens différents, souvent réalisés à plusieurs jours d’intervalle. Il est donc probable que l’on va assister à l’essor des machines TEP/RMN couplant ces deux modalités performantes.

Tableau III. — Évolution des performances quantitatives des machines pour la TEP installées à Tenon depuis 1997 et part de la dépense pour la machine par examen réalisé.

Machine Durée Activité de Nombre Amortissement Part de la Part de la d’occupation FDG pour habituel annuel de dépense pour dépense pour de la un examen d’examens la machine la machine la machine par salle pour par kg par jour/ (/7ans) et par examen examen 1 patient de par an maintenance en hypothèse répartie sur (tête, cou masse linéaire**

1000 patients & tronc) corporelle /an **

TEDC 120 min 5 MBq/kg 3 / 600*

100 000 k 170 k 170 k TEDC 90 min 5 MBq/kg 4 / 800*

150 000 k 190 k 190 k 3 têtes TEP 60 min 2 MBq/kg 6 / 1200 220 000 k 180 k 220 k « clinique » TEP/TDM 40 min 5 MBq/kg 9 / 1800 350 000 k 190 k 350 k TEP/TDM 30 min 2 MBq/kg 14 / 2800 480 000 k 170 k 480 k temps de vol * ces nombres n’ont jamais été atteints du fait de la disponibilité insuffisante du FDG avant 2000 et de l’utilisation de la machine TEDC en tant que gamma-caméra, durant plus de la moitié du temps après 2000 du fait de la disponibilité d’une machine TEP « clinique ».

** arrondi à la dizaine d’euros la plus proche Le couplage de la TEP avec la RMN est techniquement plus complexe que dans le cas de la TDM. D’une part, l’IRM nécessite un champ magnétique continu (que l’on ne peut pas interrompre et rétablir rapidement) intense et incompatible avec la présence dans le même module d’imagerie de photomultiplicateurs (l’élément élec- tronique d’amplification utilisé depuis des décennies dans les gamma-caméras et les machines TEP). D’autre part, la durée d’un examen IRM, surtout avec SRM, est beaucoup plus longue que celle de la TDM et même un peu plus longue que celle de la TEP en temps de vol. Il existe actuellement deux approches pour les machines TEP/RMN du corps entier : on peut concevoir un système avec une table commune sur laquelle est placé le patient qu’elle transporte successivement vers deux machines TEP et RMN indépendantes placées à une distance suffisante pour qu’un blindage adéquat annule les effets du champ magnétique sur les photomultiplicateurs. Ce système a l’avantage d’utiliser des machines éprouvées mais l’inconvénient que l’une des de ces deux machines onéreuses est inactive durant la moitié environ du temps total d’examen. On peut aussi s’orienter vers un système à un seul module avec une acquisition simultanée TEP et RMN, mais cela suppose des systèmes électroniques nouveaux pour la TEP, insensibles au champ magnétique, et dont le rendement de détection est encore médiocre.

Nous pensons néanmoins que la TEP/RMN est promise à un bel avenir du fait des indications toujours plus nombreuses de la TEP en pathologie bénigne (le FDG vient d’obtenir une AMM pour la recherche d’infection et d’inflammation) et chez les enfants. Cela supposera que le système actuel du forfait technique pour la TEP soit revu et adapté.

En conclusion, la TEP clinique s’est développée en une décennie de façon rapide et a bénéficié d’une évolution technique très significative. Elle a l’avantage d’être peu irradiante et d’une parfaite tolérance quant au radiopharmaceutique administré et de fournir des informations fonctionnelles moléculaires permettant le suivi thérapeutique à court terme.

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S84-S91.

DISCUSSION

M. Emmanuel-Alain CABANIS

Quelles sont les indications prioritaires de suivi en machine hybride, en radiothérapie, chimiothérapie, à l’heure d’une pénurie relative encore marquée ? Avec l’IRM/TEP, qu’en est-il des thérapeutiques ciblées ?

Actuellement l’AMM européenne du fluorodésoxyglucose (18F) ou FDG, révisée en 2005 selon les données alors disponibles, prévoit l’évaluation précoce de la chimiothérapie des lymphomes et des cancers ORL. C’est parce que les études étaient plus nombreuses dans ces deux indications, la chimiothérapie néoadjuvante ayant été pratiquée depuis plus longtemps dans les cancers ORL. Il n’y a pas de rationnel fonctionnel ou métabolique pour ne pas la pratiquer lors de la chimiothérapie néoadjuvante d’autres cancers solides, dans la mesure ou la tumeur primitive fixe le FDG. Des travaux de plus en plus nombreux apportent des preuves de l’intérêt, y compris économique, de cette approche : cancer du sein, du poumon, digestifs, gynécologiques … Le problème est effectivement la disponibilité insuffisante d’un nombre trop restreint de machines TEP/TDM : 1 pour 750 000 habitants est insuffisant rien que pour les patients en oncologie. Nos cousins québécois ont actuellement une densité de machines TEP/TDM double de la nôtre. En ce qui concerne les thérapeutiques anticancéreuses ciblées et non plus uniquement cytotoxiques, l’évaluation de leur efficacité est possible avec le FDG puisqu’il reflète le transport intracellulaire et la consommation du glucose, donc une intégration du métabolisme énergétique de la machinerie cellulaire. Un exemple connu est l’évaluation de la réponse des tumeurs stromales gastrointestinales au Glivec où on voit en 24 h s’effondrer la fixation du FDG en cas de réponse. Beaucoup de travaux sont en cours avec les nombreux anticorps et inhibiteurs récemment introduits dans l’arsenal thérapeutique, pour valider la valeur prédictive de la TEP/TDM et optimiser la date de réalisation de l’examen par rapport au début du traitement. La TEP/IRM jouera probablement un rôle important dans les cancers où l’IRM supplante la TDM, comme la ceux de la région pelvienne, du foie et de plusieurs localisations ORL. Une bien moindre irradiation par rapport à la TEP/TDM, où la TDM irradie bien plus que la TEP, est un des éléments en faveur de cette modalité dans le suivi et la surveillance.

M. Jacques ROCHEMAURE

Peut-on espérer, avec les nouveaux traceurs, réduire la part des faux positifs (lésions inflammatoires) et des faux négatifs (cancers bronchioloalvéolaires) ?

Effectivement il existe des résultats faux-positifs de la TEP au FDG, essentiellement dus à la pathologie infectieuse ou inflammatoire et parfois à la mauvaise interprétation d’une zone de fixation plus intense que celle de la plupart des tissus mous, mais non pathologique (urine, tube digestif, structures lymphoïdes). La fréquence des mauvaises interpré- tations se réduit au fur et à mesure que l’expérience des médecins nucléaires s’accroit et grâce à l’imagerie hybride, mais ce n’est pas le cas des faux-positifs dus à un foyer d’activation des globules blancs. Quelques radiopharmaceutiques ont une faible affinité pour les globules blancs activés, comme les acides aminés et leurs analogues, mais ce gain de spécificité se fait au détriment de la sensibilité, comme nous l’avons montré dans le cas de la fluoroéthyltyrosine (18F) dans les cancers ORL. Quant aux faux-négatifs, ils sont souvent dus à la petite taille de la lésion, même si des lésions de 5 mm ayant une forte affinité pour le radiopharmaceutique sont visibles en TEP. Une amélioration technique déjà disponible pour faire reculer un peu cette limite est d’acquérir les images du thorax et du haut abdomen en synchronisant l’acquisition des images avec la respiration, ce qui diminue le flou cinétique. Une autre cause de faux-négatifs est le manque d’avidité de certains cancers pour le glucose, ce qui est le plus souvent le fait de cancers à temps de doublement lent ou à l’équipement enzymatique particulier : cancer de la prostate, hépatocarcinome, cancer à cellules rénales, tumeurs neuroendocrines. En fait, il est difficile de dire qu’un cancer primitif fixe le FDG, car il existe le plus souvent des formes histologiques particulières qui fixent moins ou peu : carcinomes in situ , cancers pulmonaires bronchioloalvéolaires dans la forme non nodulaire, cancers à mucine digestifs ou gynécologiques, lymphomes de type T, tératomes matures …Enfin la détection du tissu cancéreux est difficile dans les organes dont le bruit de fond est élevé : tout particulièrement cortex cérébral, cavités rénales et vessie. Actuellement trois autres radiopharmaceutiques pour la TEP ont une AMM en cancérologie : la fluorodopa (18F), analogue d’acide aminé, dans les tumeurs neuroendocrines et les tumeurs cérébrales, la fluorocholine (18F), analogue du lipide membranaire, dans le cancer de la prostate et l’hépatocarcinome, et enfin le fluorure (18F) de sodium pour la TEP du squelette. Utilisés dans des indications spécifiques, ces radiopharmaceutiques ont de meilleures performances diagnostiques que le FDG, et d’autres sont en cours d’évaluation.

M. Jacques PHILIPPON

Le pronostic du cancer du poumon semble directement lié à la taille de la tumeur lors de la détection. Peut-on considérer qu’avec la technique TEP au FDG on peut arriver au même niveau de détection qu’avec les IRM de dernière génération ?

Effectivement il faut déceler le cancer alors que la masse tumorale est faible. Même si la TEP a un pouvoir de résolution de l’ordre de 7mm donnant une finesse d’image meilleure que celle de la scintigraphie, sa résolution reste inférieure à celle de l’IRM et surtout de la TDM, mieux adaptée que l’IRM au niveau du poumon. Mais la force de la TEP réside dans le fait que le signal métabolique caractérise une structure comme avide de glucose et suspecte ou non alors que l’image IRM ou TDM n’y montre qu’un ganglion ou une inhomogénéité dans un organe étendu comme le foie ou le poumon. Il existe une grande complémentarité : un foyer de fixation du FDG qui ne correspond pas à une structure individualisable en TDM a de bonnes chances de correspondre à un artefact ou à une fixation non pathologique ; en revanche, parmi de nombreux nodules pulmonaires ou des ganglions dont la taille n’atteint pas les 10 mm en TDM c’est la TEP qui guide vers ceux qui sont suspects. Donc si on entend par niveau de détection l’exactitude combinant sensibilité et spécificité, la TEP est plus que concurrentielle vis à vis des autres méthodes d’imagerie, en particulier l’IRM de diffusion dont la spécificité reste à améliorer.

M. André VACHERON

Quel est le nombre de machines TEP en France ? Qu’en est-il de la détection du cancer de la prostate ?

Actuellement en France, toutes les machines TEP vendues sont hybrides TEP/TDM et il ne reste pratiquement plus de machines TEP non hybrides ou TEDC (gamma-caméra modifiée) en fonctionnement. La qualité du parc, d’installation récente, est donc bonne.

Malheureusement le nombre de machines est très insuffisant pour couvrir les indications fréquentes dans lesquelles la valeur ajoutée de la TEP est reconnue : en oncologie (pour le diagnostic sans oublier la détermination « biologique » des champs de radiothérapie), mais aussi en pathologie infectieuse et inflammatoire, dans la recherche des foyers épileptogènes, du myocarde hibernant, des fractures multiples chez l’enfant, de l’étiologie des dorsolombalgies quand les autres examens ne sont pas conclusifs et d’autres indications reconnues outre-atlantique comme l’aide au diagnostic étiologique des démences.

Actuellement il y a moins de cent machines qui fonctionnent en France. La comparaison avec nos voisins espagnols, italiens ou nos cousins québécois, sans parler des pays anglo-saxons, est éloquente. En ce qui concerne la détection du cancer de la prostate, le FDG n’est pas efficace. Un autre radiopharmaceutique, la fluorocholine (18F) ou FCH vient d’être enregistré pour la détection des métastases osseuses. En revanche, son efficacité pour déceler les zones cancéreuses, souvent multifocales, au sein de la prostate en cas d’élévation de la concentration plasmatique de PSA est discutable : les zones de prostatite sont positives et les petites lésions cancéreuses ne sont pas décelables. C’est plutôt vers des radiopharmaceutiques plus spécifiques et moins sensibles à l’inflammation (anticorps ? ligands analogues de la bombésine ?) qu’il faudra se tourner pour la détection du cancer dans la loge prostatique, certains sont actuellement en phase préclinique. Par contre, pour la détection de la récidive biologique occulte avec les autres examens d’imagerie, la FCH a une efficacité certaine, comme le montrent les résultats préliminaires d’une étude prospective nationale ICHOROPRO.

M. Bernard LAUNOIS

Quelle est la sensibilité et la spécificité de la TEP/TDM ? Par exemple, en cas de cancer de l’œsophage, il est habituel de faire une biopsie lorsqu’il y a une image positive susclaviculaire.

La sensibilité et la spécificité de la TEP/TDM dépendent évidement de la taille de la tumeur et de son stade. Pour toutes les indications reconnues, ces valeurs sont toutes deux supérieures à 80 %, sauf dans les indications particulièrement difficiles comme les métastases sans primitif retrouvé par les autres méthodes d’imagerie ou la fièvre d’origine inconnue. Dans ces dernières indications, la TEP permet de retrouver la tumeur primitive ou la pathologie en cause dans plus du tiers des cas, ce qui lui confère un impact élevé sur la décision thérapeutique. Il est clair qu’un foyer visible seulement en TEP est un signal d’alarme dont il convient de préciser la nature. Il ne faut pas récuser un patient considéré comme opérable du fait de la découverte d’un foyer à distance en TEP, il faut en préciser la nature, comme vous le signalez dans le cas des cancers de l’œsophage. Il peut en particulier s’agir d’un second cancer primitif, puisque la FDG n’a pas de spécificité pour un cancer primitif donné.

M. Pierre GODEAU

Dans le suivi des patients atteints d’une pathologie tumorale qui n’ont pas eu de TEP/TDM au départ, la constatation d’anomalie dans un deuxième temps pose des problèmes d’interprétation difficiles à résoudre en l’absence de données comparatives. Qu’en pensez-vous ?

C’est exact. Dans l’indication de la TEP/TDM au FDG, le suivi thérapeutique précoce prend une part de plus en plus importante, car la réponse métabolique est plus précoce que la diminution de la taille de la tumeur et il y a un impact possible : modifier une chimiothérapie inefficace ou réséquer chirurgicalement sans plus attendre. Mais les critères, que ce soient ceux de l’EORTC ou plus récemment de PERCIST, nécessitent de disposer d’un examen TEP/TDM avant traitement pour évaluer la variation de la fixation depuis le début du traitement. De plus, d’un point de vue qualitatif, l’interpré- tation des foyers est plus exacte si l’on dispose de l’évaluation initiale de l’extension par TEP : l’apparition d’un nouveau foyer alors que les autres ont répondu doit plutôt faire penser à une pathologie infectieuse ou inflammatoire comme par exemple une greffe aspergillaire. Donc, oui, si l’on se propose de suivre le traitement par TEP il vaut beaucoup mieux disposer de l’examen initial. Le problème pratique est que les examens correspondant au suivi des patients sont programmés d’avance et prennent une place importante sur les plannings où se réduit celle des examens initiaux qu’il faut faire dans un court délai. On se retrouve confronté au nombre actuellement insuffisant de machines en France.

 

* Médecine nucléaire, Hôpital Tenon, 4, rue de la Chine 75970 Paris cedex 20 e-mail : jean-noel.talbot@tnn.aphp.fr Tirés à part : Professeur Jean-Noël Talbot, même adresse Article reçu le 21 septembre 2010, accepté le 15 novembre 2010

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 8, 1559-1579, séance du 30 novembre 2010