Communication scientifique
Séance du 13 mars 2012

Actualités sur la physiopathologie de la dermatite atopique

MOTS-CLÉS : asthme. eczéma constitutioinnel. filaggrine.
Atopic dermatitis : pathophysiology update
KEY-WORDS : asthma. dermatitis, atopic. filaggrin

Alain Taieb *

Résumé

La dermatite atopique (DA) est très commune dans les pays industrialisés où elle touche environ 15 % à 30 % des enfants et 2 % à 10 % des adultes. Sa physiopathologie a un déterminisme complexe, l’environnement influençant une prédisposition génétique. Elle a été dominée par une vision immunologique depuis la découverte de l’élévation des IgE sériques. La DA est un mode de début possible de l’asthme, de la rhinite allergique, et des allergies alimentaires au cours d’une « marche atopique » mal comprise. Les mutations dans le gène de la filaggrine, protéine clé pour la maturation de la couche cornée ont recentré depuis 2006 l’attention sur la peau et opéré une révolution copernicienne dans la compré- hension de ce groupe de maladies. La DA est devenue un prototype des maladies inflammatoires de barrière épithéliale. La barrière épidermique comporte trois éléments majeurs : le stratum corneum qui assure en superficie une barrière air-liquide, les jonctions serrées au niveau de la couche granuleuse (barrière liquide-liquide) et les cellules de Langerhans qui captent les antigènes (barrière immunologique). La compréhension des événements molé- culaires qui sous-tendent la fonction barrière épidermique et son dysfonctionnement dans la DA devrait modifier les attitudes thérapeutiques préventives et curatives, avec des consé- quences au-delà de la peau.

Summary

Atopic dermatitis (AD) is very common in industrialized countries, where it affects 15 % to 30 % of children and 2 % to 10 % of adults. AD has a complex determinism, combining environmental influences and genetic predisposition, hitherto dominated by an immunological perspective, particularly after the discovery of associated high IgE serum levels. DA is a possible mode of onset of asthma, allergic rhinitis and food allergies, resulting in the poorly understood ‘‘ atopic march ’’. The discovery of mutations in the filaggrin gene, a key protein for stratum corneum maturation, have refocused attention on the skin and operated a Copernican revolution in our understanding of this group of disorders. AD has become a prototype of inflammatory epithelial barrier diseases. The epidermal barrier has three major elements: the stratum corneum, which provides an air-liquid barrier, tight junctions in the granular layer (liquid-liquid barrier), and Langerhans cells that capture antigens (immunological barrier). Better knowledge of the molecular events underlying epidermal barrier function and its dysfunction in AD should lead to ways of preventing and eventually curing this group of disorders.

INTRODUCTION

Une augmentation de prévalence de la dermatite atopique (DA) a été montrée, au cours de plusieurs études épidémiologiques conduites à l’échelon international pendant les dernières décennies [1]. Le caractère héréditaire de l’affection est également bien établi, en particulier par la concordance élevée du phénotype chez les jumeaux monozygotes [2]. Cependant, un lien pertinent entre facteurs génétiques et facteurs d’environnement a fait défaut, jusqu’à une période récente, pour expliquer une telle tendance pendant une période de temps relativement courte. Les conditions socio-économiques associées à un style de vie plutôt urbain « occidentalisé » marqué par un « trop d’hygiène » ont été impliquées par beaucoup d’auteurs, comme pour les affections auto-immunes [3]. Cependant, le fait que les facteurs d’environnement irritants/allergéniques puissent modifier les barrières épithéliales, notamment la peau, était mal pris en compte [4]. En effet, la plupart des recherches étiologiques étaient focalisées sur les perturbations immunologiques « centrales » (non associées aux barrières épithéliales), surtout depuis la découverte des immunoglobulines E et leur élévation, parfois extrême, au cours de la DA [5].

Les mutations dans le gène de la filaggrine, protéine clé pour la maturation de la couche cornée, ont recentré l’attention sur la peau et opéré une révolution copernicienne dans la compréhension de ce groupe de maladies [6]. La DA est devenue un prototype des maladies inflammatoires de barrière épithéliale. La barrière épidermique comporte trois éléments majeurs : le stratum corneum qui assure en superficie une barrière air-liquide, les jonctions serrées au niveau de la couche granuleuse (barrière liquide-liquide), et les cellules de Langerhans qui captent les antigènes (barrière immunologique) [7]. La clarification des événements moléculaires qui sous-tendent la fonction barrière épidermique et son dysfonctionnement dans la DA devrait à terme modifier les attitudes thérapeutiques préventives et curatives, avec un fort impact en santé publique.

 

Les arguments de la théorie « dehors-dedans » (outside/inside)

En rapport avec la masse corporelle, la surface cutanée est à son maximum à la naissance, et correspond à une interface majeure de l’organisme avec l’environnement. Sur le plan clinique, les signes cutanés ainsi que les signes gastro-intestinaux sont les premiers chronologiquement reliés au statut atopique, défini par une propension à une production inappropriée d’immunoglobulines E (IgE) dirigées contre des protéines de notre environnement (atopènes). La dermatite atopique est présente chez la plupart des patients dans la première année de vie et le plus souvent au cours des premiers mois de vie. La peau est le plus souvent atteinte d’abord dans les zones les plus exposées alors que les sites les mieux protégés, comme l’aire des langes, sont fréquemment épargnés [4]. Des facteurs irritants ont été suspectés de causer ce patron clinique : détergents ou dureté de l’eau du robinet [8]. Cependant, les sensibilisations aux aéro-allergènes surviennent très fréquemment et très tôt, dès la première année, comme le montrent les patch-tests aux atopènes, avant l’apparition d’IgE spécifiques [9]. Ces tests épicutanés sont de véritables modèles de sensibilisation de contact à de molécules de grande taille (protéines) qui, de façon spécifique chez les patients présentant une dermatite atopique, induisent une réponse TH médiée par les cellules de Langerhans épidermiques.

2 Plusieurs éléments ont suggéré que la fonction barrière de l’épiderme était altérée fonctionnellement dans la DA : les constituants lipidiques, en particulier les céramides qui fonctionnent comme des rivets moléculaires pour consolider la couche cornée, sont diminués [10] ; les pertes d’eau transépidermiques (TEWL), bons marqueurs pour un épiderme poreux, sont augmentées. La colonisation staphylococcique ( S. aureus ), une constante dans la dermatite atopique, pourrait modifier secondairement la réponse immune locale. L’association connue DA —ichtyose vulgaire (IV), a permis tout d’abord d’affirmer le lien causal les mutations perte de fonction FLG dans l’IV [11], puis de montrer dans les populations européennes et asiatiques le fort lien existant entre mutations FLG et DA, avec des spécificités ethniques [12]. L’étude d’un modèle murin déficient en filaggrine (flaky tail mouse) a confirmé une séquence physiopathologique dans laquelle la fonction barrière altérée abaisse les seuils d’irritabilité aux détergents comme le lauryl sulfate et augmente la pénétration des atopènes, avec induction d’une réponse immunitaire locale TH2 mais aussi TH17 [13].

Profilaggrine, filaggrine, et impact des mutations FLG en dermatologie et médecine

La filaggrine, dont le catabolisme produit des molécules importantes pour hydrater la couche cornée (natural moisturizing factor NMF), est quantitativement diminuée dans la DA [14], comme en témoigne histologiquement la diminution des granules de kératohyaline de la couche granuleuse de l’épiderme où est stocké son précurseur, la profilaggrine. La profilaggrine se transforme en filaggrine sous l’effet de modifications enzymatiques et non enzymatiques [12] pour assurer des fonctions clés dans l’homéostasie du stratum corneum [Fig. 1], en particulier son hydratation : une

Fig. 1. — Visualisation de l’expression de la filaggrine par immunohistochimie dans l’épiderme. La filaggrine est présente dans la couche granuleuse et est dégradée dans la couche cornée en NMF qui en assure l’hydratation.

tendance à la peau sèche (xérose) est le phénotype majoritaire des patients porteurs de mutation. Environ 10 % des européens sont porteurs d’une mutation perte de fonction à l’état hétérozygote du gène de la filaggrine (FLG), qui diminue de 50 % l’expression de cette protéine. Si l’effet de la mutation peut se résumer à une peau sèche avec accentuation du relief des lignes de la main (hyperlinéarité palmaire, signe très lié à la présence de mutation, et marqueur clinique de l’IV avec les squames visibles surtout en hiver aux jambes), l’accentuation du phénotype d’autres affections monogéniques de kératinisation est également démontré [12]. Cependant, l’impact des mutations FLG est surtout majeur pour les affections polygéniques du groupe atopique. La DA est en effet présente chez 42 % des porteurs de mutation FLG en Europe du Nord [15]. Les dermites de contact, l’asthme, le rhume de foins sont significativement associés. La sévérité de l’asthme, de la pelade, la susceptibilité aux infections herpétiques cutanées étendues sont également affectés [Tableau 1].

Physiopathologie des mutations perte de fonction FLG

Plusieurs effets des mutations perte de fonction FLG on été notés sur des structures clés assurant l’intégrité de la couche cornée, en particulier les jonctions serrées et les cornéodesmosomes, mais aussi sur la production de bicouches lipidiques intercornéocytaires [7]. Globalement, l’effet acidifiant des dérivés du catabolisme de la filaggrine est probablement l’élément majeur. Le pH physiologique de la peau est légèrement acide (« manteau acide » autour de 6). L’élévation du pH à la surface cutanée que l’on observe chez les patients porteurs de mutations FLG suggère la mise en jeu exagérée du système des protéases à sérine dont les représentants

Tableau 1. — Maladies associées aux mutations FLG ; OR = Odds Ratio ; MOR = Odds Ratio issu de métaanalyse (d’après [12]) Maladie Rôle de la mutation Référence Maladies Ichtyose vulgaire Causal [11] monogéniques Ichtyose liée à l’X Gène modificateur Liao et al, 2007 Pachyonychie Gène modificateur Gruber et al, 2009 congénitale Maladies complexes Dermatite atopique Facteur de risque MOR 3,12 Eczema herpeticum Facteur de risque OR Gao 2009 10,1 Dermite d’irritation Facteur de risque OR De Jongh et al, 2008 1,91 Asthme isolé Facteur de risque Rodriguez et al, 2009 MOR 1,48 Asthme associé à DA Facteur de risque Rodriguez et al, 2009 MOR 3,29 Allergie au Nickel Facteur de risque Novak et al, 2009 OR 1,91 Allergie à l’arachide Facteur de risque [19] OR 5,30 Pelade Gène modificateur Betz et al, 2007 Betz RC, Pforr J, Flaquer A et al. — Loss-of-function mutations in the filaggrin gene and alopecia areata: strong risk factor for a severe course of disease in patients comorbid for atopic disease.

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majeurs sont les kallikréines épidermiques, activées à pH neutre ou alcalin. En conséquence, l’activation des récepteurs PAR-2 (plasminogen activator receptor type 2) peut bloquer la sécrétion des corps lamellaires, précurseur des lipides intercornéocytaires [12]. L’activation de sérine-protéases peut aussi médier directe- ment l’inflammation TH2, en absence d’allergène, comme cela a été démontré dans le syndrome de Netherton, associé à un défaut majeur de barrière cutanée et des sensibilisations aux atopènes, par déficit génétique en antiprotéase LEKTI [16]. Une élévation du pH de la couche cornée peut également conduire à une adhérence plus grande de S. aureus et à sa multiplication [17]. En outre, l’acide urocanique et l’acide pyrrolidone carboxylique, constituants du NMF, peuvent contribuer un effet spécifique antistaphylococcique en inhibant directement la protéine A staphylocccique, qui favorise l’adhérence des bactéries à la couche cornée [17].

Allergie alimentaire, DA et FLG

Les réactions immédiates vraies aux aliments sont communes chez les enfants atteints de dermatite atopique, et correspondent à un mécanisme IgE dépendant [18]. On a suspecté, en milieu pédiatrique, un lien étiologique fort entre allergie alimentaire et eczéma, en particulier pour l’aliment de base du nourrisson, le lait. En conséquence, des régimes d’éviction ont été très prescrits, avec des effets au mieux limités. D’autres allergies alimentaires associées ou non à la DA peuvent être plus durables et plus graves comme l’allergie à l’arachide, avec risque mortel par choc anaphylactique. On sait désormais que les mutations FLG expliquent en grande partie l’héritabilité forte de l’allergie à l’arachide et son lien avec la DA (odds ratio de 5,3 pour une mutation FLG, et de 3,8 après correction pour la dermatite atopique) [19]. Il est probable que le lien avec la peau, seule barrière épithéliale majeure où est exprimée la filaggrine, explique les autres allergies alimentaires fortement liées à la dermatite atopique (œuf, poisson…) et pour lesquelles les pistes d’une sensibilisation précoce par voie maternelle (allaitement) ou digestive étaient surtout considérées.

Le rôle de contaminants protéiques allergéniques dans les émollients destinés à traiter la peau sèche est à ce sujet particulièrement illustratif. Notre équipe a pu ainsi montrer que les émollients à base d’avoine étaient responsables d’une sensibilisation par voie percutanée chez un nombre élevé d’enfants atteints de DA, en lien avec une marque dominante du marché, qui a depuis fait disparaître ces ingrédients des formulations en cause [20].

« Dehors-Dedans » ou « Dedans-Dehors » : complexité des relations inflammationbarrière cutanée

Les promoteurs d’une étiologie primaire immunologique, dans laquelle les modifications de barrière seraient secondaires (théorie dite dedans-dehors) n’ont pas renoncé après la découverte des mutants perte de fonction FLG. En effet, il a été montré que les cytokines TH2 peuvent affecter la synthèse de filaggrine [21]. Par ailleurs, les mutations FLG ne sont pas suffisantes pour déclencher le phénotype DA, qui ne se développe que chez un tiers à la moitié des hétérozygotes. Des gènes modificateurs, des effets épigénétiques et environnementaux, agissant sur d’autres cibles locales ou générales restent à découvrir [22]. Une étude épidémiologique suggère que l’exposition précoce au chat peut être une facteur d’induction de la DA chez les sujets mutés FLG [23].

 

Vers des traitements étiologiques : comment améliorer la barrière épidermique ?

L’angle d’attaque fourni par les mutations FLG dans la dermatite atopique et les maladies associés du spectre atopique permet une meilleure lecture des phases de la maladie (Figure 2) associée à plus grande cohérence des approches thérapeutiques préventives et curatives [24]. Les résultats difficiles à interpréter ou contradictoires de la littérature devraient être repris à la lumière de ce facteur confondant majeur d’une anomalie prédisposante de barrière cutanée. Identifier les facteurs altérant la barrière cutanée depuis la naissance chez les nouveau-nés à risque est un enjeu de santé publique, compte tenu des conséquences possibles, en particulier l’asthme allergique, et les stratégies envisagées par thérapies topiques sont en évolution rapide [25-27]. Des travaux récents font jouer un rôle à distance sur la réactivité bronchique à la cytokine TSLP (thymic stromal lymphopoietin) produite dans la peau, et qui peut orienter sans contact allergénique inducteur une réponse TH2 cutanée [28], justifiant une prévention à ciblage cutané pour l’asthme. L’immunomodulation topique anti-inflammatoire par les dermocorticoïdes peut restaurer l’expression de filaggrine, allant dans un sens de thérapie étiologique et non seulement symptomatique pour la DA. La possibilité de délivrer in situ les gènes déficients ou leurs produits pour compenser les anomalies sous-jacentes pourrait être une solution intéressante sur le long terme afin d’éviter les traitements locaux répétés qui soulèvent des difficultés pratiques chez les grands enfants et les adultes [4]. Le criblage pharmacologique à haut débit est utilisé pour identifier des composés qui régulent l’expression de la filaggrine et d’autres protéines importantes de la barrière cutanée. Une stratégie génétique, en développement pour des maladies monogéniques comme la mucoviscidose et la myopathie de Duchenne destinée à « sauter » les mutations lors de la lecture de l’ADN pour rétablir l’expression de la protéine, est également à l’étude pour les mutants FLG [12].

Fig. 2. — Phases de la dermatite atopique, d’après [24]

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DISCUSSION

M. Claude MOLINA

La conception immunologique de la marche atopique avec l’hygiène, hypothèse qui semble aujourd’hui remplacée par la théorie des barrières épithéliales expliquant les rapports peauvoies respiratoires. Sur le plan de la prévention, ne faut-il pas insister sur l’allaitement maternel du nourrisson, qui d’après les nombreuses études épidémiologiques, prévient à la fois la dermatite atopique et la rhinite ou l’asthme de l’enfant. Et dont l’action sur la maturation à l’immunité innée ainsi que les facteurs intestinaux nutritionnels est fortement évoquée ?

Les nombreuses études épidémiologiques sur le sujet n’ont pas pris en compte comme facteur de confusion les données génétiques portant sur la barrière (mutations FLG). Les résultats sont donc difficilement interprétables. Il faudrait donc refaire ces études pour avoir une vision plus claire. On ne peut que recommander l’allaitement maternel pour ses bienfaits collatéraux, mais pour la prévention des maladies allergiques il n’y a pas de consensus.

M. Christian NEZELOF

Peut-on expliquer la topographie des lésions eczémateuses chez le bébé par une inégalité de localisation de la filaggrine ?

 

Beaucoup de données sur la topographie des maladies inflammatoires chroniques cutanées restent inexpliquées. Pour le psoriasis et le vitiligo, les réactions isomorphiques par stress physique (phénomène de Koebner), qui semblent impliquer l’immunité innée, sont invoquées. D’autres hypothèses penchent pour un effet lié à la distribution du système immunitaire résident de la peau. Pour la dermatite atopique du nourrisson, les zones touchées sont surtout les zones exposées au contact des aéroallergènes, et les tests épicutanés avec ces atopènes se positivent dès la première année, ce qui suggère une sensibilisation percutanée, manifestant une réaction allergique de contact à ces antigènes du fait d’une barrière compromise. Les localisations flexurales plus tardives ne sont pas bien expliquées par un effet barrière dépendant, et l’hypothèse d’une moindre expression de la filaggrine n’a pas été testée.

M. François-Bernard MICHEL

Votre information d’actualité sur la filaggrine est très intéressante, mais vous serez d’accord pour admettre qu’on ne peut pas, pour autant, négliger les facteurs et mécanismes immunologiques, autant dans la pathogénie que dans le traitement ?

Il faut considérer des stades évolutifs dans la maladie. L’effet filaggrine est probablement majeur dans l’initiation de la maladie. Cependant, les mutations perte de fonction FLG sont insuffisantes pour expliquer le phénomène inflammatoire, car tous les porteurs de mutation ne développent pas de dermatite atopique. Un composant de prédisposition d’origine immunologique est associé, bien que mal caractérisé. Quand l’inflammation est établie depuis longtemps, il y a une autoimmunisation à des protéines du soi qui est démontrée, et la maladie devient relativement indépendante des facteurs causaux.

L’implication thérapeutique directe est qu’il faut axer la prévention sur la barrière cutanée, mais que la maladie établie nécessite un traitement antiinflammatoire local (ou systémique dans les formes les plus graves) pour un contrôle adéquat. Le traitement antiinflammatoire a d’ailleurs un effet étiologique sur la barrière : les cytokines TH2 diminuent la production de filaggrine, et les dermocorticoïdes ou les inhibiteurs de la calcineurine en limitant l’infiltrat inflammatoire, restaurent sa production.

Mme Denise-Anne MONERET-VAUTRIN (itou M. de PROST)

La filaggrine est essentielle à la barrière mécanique de la couche cornée, mais qu’elle soit impliquée dans l’ichtyose vulgaire et la dermatite atopique, affection d’aspect bien différent, pose la question d’autres déficits de protéines au niveau des couches plus profondes de la peau de la dermatite atopique. Que sait-on d’éventuels déficits des occludines — dont certains sont liées à des TLR2 — et des claudines, participant aux « tight junctions » ?

Les recherches actuelles se portent effectivement sur des partenaires de la filaggrine au sein du complexe de différentiation terminale épidermique pour expliquer la maladie chez les sujets non mutés. D’autres éléments majeurs de ce complexe sont produits de façon coordonnée par une série de gènes en 1q21. Cependant, l’effet majeur sur la barrière semble lié à cette protéine (la filaggrine) dans la DA et l’asthme. Les effets sur les jonctions serrées et les cellules dendritiques semblent actuellement plus secondaires que primitives. Il n’est cependant pas exclu qu’une ou plusieurs autres protéines importantes pour cet effet barrière restent à découvrir. Les données cliniques dans les dysplasies ectodermiques suggèrent des pistes moléculaires qui n’ont pas été systématiquement explorées.

 

* Dermatologie et dermatologie pédiatrique, centre de référence pour les maladies rares de la peau, CHU de Bordeaux, Inserm U1035 Place Amélie Raba-Léon — 33076 Bordeaux cedex ; e-mail : alain.taieb@chu-bordeaux.fr Tirés à part : Professeur Alain Taieb, même adresse Article reçu et accepté le 12 mars 2012

Bull. Acad. Natle Méd., 2012, 196, no 3, 621-630, séance du 13 mars 2012