(rattaché à la Commission II : Thérapeutique, médicament et pharmacologie, toxicologie — Président : Jean-Paul TILLEMENT) : Mmes D. LECOMTE, D.A. MONERET-VAUTRIN, MM. P. AMBROISE-THOMAS, J. COSTENTIN, D. COUTURIER, J.P. GIROUD, L. HOLLENDER †, P. JOLY, Y. JUILLET, J.L. MONTASTRUC, P. QUENEAU (Président), J. SASSARD, J.P. TILLEMENT.

étapes : — celle de la suspicion basée sur l’identification du symptôme d’alerte ; — celle de confirmation par des études épidémiologiques, avec méthodologies appropriées aux polythérapies, permettant l’identification de cas nouveaux ou sévères, notamment inattendus, rares et/ou tardifs ; que les relations scientifiques entre les instances d’évaluation et le titulaire de l’AMM, ainsi que son responsable de pharmacovigilance, soient plus exigeantes et plus efficaces ; qu’il soit fait appel aux sociétés savantes et aux organismes de recherche en cas de besoin ; qu’une formation universitaire spécifique continue d’être exigée pour diriger un Centre. Que les études de type pharmaco-épidémiologique soient développées et valorisées ;

qu’elles fassent systématiquement et sans délai l’objet de publications scientifiques, y compris les études dont les résultats sont négatifs ; qu’elles soient davantage prises en compte et que leurs résultats soient rendus publics avec déclaration publique d’intérêts, bénéficient de méthodologies appropriées, bénéficient réglementairement de toutes les données existantes, publiques et privées, françaises et internationales utilisant notamment les données des réseaux européens. Que soient mises à la disposition des patients les informations pratiques adaptées à la notification des effets indésirables (où, comment, auprès de qui notifier… ?) ; que l’on s’appuie sur les associations de malades comme source et comme relais d’informations ; que ce type de démarche fasse partie intégrante du cursus scolaire, dans le cadre de l’éducation des citoyens et des patients sur le médicament ; que la première année des études universitaires des professionnels de santé (L1) soit utilisée pour permette de transmettre ces messages à une large partie de la population étudiante.

L’Académie nationale de médecine, consciente de la préoccupation du public et de l’ensemble des acteurs du système de santé relative à la sécurité du médicament, s’est à nouveau saisie de la question de la sécurité du médicament et de la pharmacovigilance. Elle souhaite rappeler un certain nombre de faits et formuler plusieurs recommandations.

Quelques rappels essentiels en préambule :

— tout médicament, même jugé anodin, peut entraîner des effets indésirables lors de son utilisation, même aux doses recommandées et quelle que soit son efficacité ;

— la justification de la mise à disposition d’un médicament pour le patient repose sur la démonstration d’une balance positive entre les bénéfices attendus et les risques encourus, prévisibles ou non. Bien évidemment, plus les symptômes sont mineurs ou la maladie peu grave, moins acceptables sont les risques potentiels ou avérés ;

— cette évaluation du rapport bénéfice-risque est faite sur la base d’un dossier dont le développement demande en général des années de travaux, dans des conditions très précisément fixées par la réglementation. Elle conduit à une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) maintenant le plus souvent européenne (pour les nouveaux médicaments) ;

— à cette AMM est attachée l’information officielle relative à l’utilisation du produit, appelée Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour l’information du médecin. L’information pour les patients est, elle aussi, validée par les autorités :

c’est celle qui est présente sur la notice du conditionnement ;

— l’AMM n’est qu’une étape dans la vie du médicament. Tout au long de sa commercialisation, d’éventuels effets indésirables liés à son utilisation doivent être notifiés. Ils sont analysés et peuvent amener des décisions de modifications de l’usage du produit, de mentions de précautions ou de contre-indications nouvelles. Dans certains cas, l’évaluation du rapport bénéfice-risque n’étant plus favorable ou apparaissant limitée par la découverte de substances plus actives et/ou mieux tolérées, la décision du retrait du médicament du marché est prise.

Cette décision est souvent fondée sur les données de la pharmacovigilance.

À la lumière de ces faits, l’Académie nationale de médecine formule un certain nombre de recommandations ayant trait à la sécurité du médicament et à la pharmacovigilance.

Recommandations relatives à la réglementation et sa mise en application

Dans le cadre de la mise en application au niveau national des dispositions relatives à la pharmacovigilance, récemment adoptées au plan européen, l’Académie nationale de médecine recommande :

— que soit développée la notification des effets indésirables par l’ensemble des professionnels de santé mais aussi des patients ;

— que soient mises en œuvre systématiquement des études cliniques post-AMM et des études de pharmaco-épidémiologie ;

— que soient rendus publics leurs résultats sur un site Internet dédié , mis en place par le Ministère de la santé ;

— que soient améliorées les informations relatives aux produits, notamment celles qui figurent sur les notices des conditionnements des médicaments, qui doivent devenir davantage lisibles, compréhensibles et hiérarchisées ;

— que ces mesures s’inscrivent dans une véritable eurovigilance du médicament.

Recommandations relatives à la notification des effets indésirables par le médecin prescripteur

Force est de constater une prise en compte insuffisante des effets indésirables du médicament et leur sous-notification dans la pratique quotidienne des médecins.

Les raisons en sont diverses. L’Académie nationale de médecine, pour faciliter les évolutions nécessaires, recommande :

— que la notification des effets indésirables soit largement facilitée par des déclarations simplifiées, notamment électroniques, même si des informations ultérieures sont nécessaires pour les valider ;

— que soient favorisées les relations entre les prescripteurs, les dispensateurs et les centres régionaux de pharmacovigilance, ainsi qu’avec les réseaux constitués des autres vigilances et les registres spécifiques de certaines maladies ;

— que toute notification fasse l’objet d’un retour personnalisé au notificateur, de la part des organismes responsables.

Recommandations pour la formation du prescripteur en pharmaco- thérapeutique

L’Académie recommande, comme elle l’a déjà fait depuis de nombreuses années [4, 5, 8, 22] :

— que la formation initiale en pharmaco-thérapeutique soit renforcée en fonction d’objectifs précis et exigeants :

— apprentissage de la lecture critique d’articles ;

— apprentissage du bon usage du médicament, incluant notamment le respect des indications et le suivi des traitements avec sensibilisation à la question spécifique des prescriptions hors-AMM, qui doivent rester exceptionnelles et motivées ;

• apprentissage de la décision thérapeutique concrète et personnalisée ;

• formation à la pharmacovigilance , sa finalité et ses aspects pratiques, en particulier la présentation des fiches de notification des effets indésirables ;

• formation au « réflexe iatrogène » du prescripteur (c’est-à-dire la nécessité de penser au rôle du ou d’un des médicaments pris par le malade devant l’apparition de tout symptôme ne relevant pas de la maladie traitée) ;

• participation des centres régionaux de pharmacovigilance à ces actions de formation, placées sous la responsabilité conjointe des enseignants de Pharmacologie et de Thérapeutique ;

— que soit créée une validation spécifique et exigeante destinée à vérifier l’acquisition d’une authentique compétence en pharmaco-thérapeutique ; avec, en outre, détermination d’une place accrue dans le cadre de l’Examen Classant National (ECN) de fin du second cycle ;

— que la pharmacovigilance et plus particulièrement la notification des effets indésirables fassent l’objet d’un module particulier dans le cadre du développement professionnel continu (DPC) .

Recommandations relatives à l’interface médecin-pharmacien

Le rôle des pharmaciens est également central, compte tenu de l’opportunité qu’offre la dispensation des produits pour le recueil d’informations relatives à leur tolérance. Le renouvellement de l’ordonnance et toutes les délivrances sont à cet égard des moments-clés pour la recherche et la notification des effets indésirables.

L’Académie nationale de médecine recommande :

— que le contact entre le médecin prescripteur et le pharmacien dispensateur soit facilité, en mettant à profit le rôle maintenant précisé de pharmacien d’officine correspondant dans le cadre de la loi HPST(article 38 de la loi HPST [23] et décret [24]) ;

— que, dans le cadre du DPC, soit instituée une formation commune aux médecins et aux pharmaciens, portant plus particulièrement sur les différents aspects de la pharmacovigilance, en y incluant la notification des effets indésirables.

Recommandations relatives au système de pharmacovigilance

L’Académie rappelle que la pharmacovigilance repose sur une observation individuelle des effets indésirables et sur une démarche d’imputabilité, qui en l’état actuel de nos connaissances, ne peuvent être ni remplacées, ni ignorées.

Elle met en garde contre l’exploitation hâtive et non scientifique de signaux ou de résultats d’enquêtes limitées et souhaite, en particulier, que le calcul du nombre de décès attribuable découle d’études épidémiologiques sérieuses et non d’extrapola- tions hasardeuses dont l’impact sur l’opinion publique et les professionnels de santé pourrait générer des conduites thérapeutiques inappropriées et irrationnelles.

L’organisation de la pharmacovigilance doit être la plus coordonnée et la plus réactive possible. A cet effet, l’Académie nationale de médecine recommande :

— que la pharmacovigilance devienne partie intégrante de l’activité régulière du praticien ;

— que, à partir du quadrillage géographique conservé des centres régionaux de pharmacovigilance, le caractère médical de l’analyse des cas reste centralisé dans un souci d’intégration scientifique des faits ;

— que l’étape essentielle du passage de la notification initiale au signal retenu fasse l’objet d’une analyse spécialisée d’imputabilité incluant deux étapes :

— celle de la suspicion basée sur l’identification et la caractérisation du symptôme d’alerte (Est-il inhabituel dans la maladie traitée ? Peut-il ou non être attribué à une affection intercurrente ? Évoque-t-il un effet déjà constaté lors du traitement par un médicament voisin ? Disparaît-il avec l’arrêt du médicament ?) ; — celle de confirmation, à plus long terme, qui ne peut découler que d’études épidémiologiques de natures diverses permettant de rattacher ou non de façon certaine l’accident au médicament. Des méthodologies appropriées aux polythérapies, sources de fréquents accidents, doivent permettre d’appré- hender le rôle des associations médicamenteuses dangereuses. Cela nécessite une allocation rapide de moyens permettant l’identification de cas nouveaux ou sévères, notamment inattendus, rares et/ou tardifs ;

— que, la pharmacovigilance devant ainsi être développée, l’évaluation du rapport bénéfice/risque reste de la compétence de l’instance déterminant l’AMM, comme cela a été confirmé par la réglementation européenne ;

— que le circuit administratif entre les différentes instances soit aussi simple et souple que possible pour éviter tout risque de fonctionnement cloisonné.

L’optimisation d’un système d’assurance qualité et de traçabilité s’avère également nécessaire ;

— que les relations scientifiques entre les instances d’évaluation et le titulaire de l’AMM, ainsi que son responsable de pharmacovigilance, soient plus exigeantes et plus efficaces, pour permettre de partager toutes les informations et de procéder à l’analyse conjointe des cas cliniques. Ces relations sont essentielles pour optimiser les résultats de l’investigation ;

— qu’il soit fait appel aux Sociétés Savantes et aux Organismes de recherche en cas de besoin ;

— qu’une formation universitaire spécifique continue d’être exigée pour diriger un Centre.

Recommandations relatives à la pharmaco-épidémiologie

L’Académie nationale de médecine souligne l’importance de la réalisation d’études postérieures à la mise sur le marché, essentiellement de type pharmacoépidémiologique. Ces études ont un intérêt tant sur le plan quantitatif (incidence d’effets indésirables déjà identifiés) que pour permettre l’identification de cas rares, inattendus et/ou tardifs survenant lors du traitement de larges populations, pour lesquels la relation entre la prise du médicament et la survenue de l’effet indésirable est difficile à démontrer.

L’Académie recommande :

— que ces études soient développées et valorisées (contribuant à une estimation des coûts des soins induits par la iatrogénie) ; qu’elles fassent systématiquement et sans délai l’objet de publications scientifiques, y compris les études dont les résultats sont négatifs ; qu’elles soient davantage prises en compte et que leurs résultats soient rendus publics avec déclaration publique d’intérêts ;

— que ces études bénéficient de méthodologies appropriées : études de cohortes, études cas-témoins, tolérance observée au cours d’essais thérapeutiques randomisés post-AMM, exploitation des bases de données de l’assurance maladie ;

— si l’imputabilité est prouvée ou fortement suspectée, que les études épidémiologiques soient suivies, chez les patients atteints, par la recherche, dans des études cas-témoins, de mutations ou de polymorphismes sur les gènes des protéines intervenant dans l’absorption, le métabolisme ou les effets du médicament ou, de façon plus extensive, d’études à la recherche de variants sur l’ensemble du génome (« Genome wide association studies ») ;

— que la participation des praticiens libéraux et hospitaliers à ce type d’études fasse partie intégrante de leurs missions. Qu’elle soit reconnue et honorée en tant que telle pour les praticiens libéraux ;

— que les délais de réalisation et le financement de ces études soient clairement définis en fonction des objectifs initialement fixés, en particulier lors de l’octroi de l’AMM ;

— que ces études puissent bénéficier réglementairement de toutes les données existantes, publiques et privées , françaises et internationales utilisant notamment les données des réseaux européens . Toutes ces données doivent êtres rendues facilement accessibles .

Recommandations relatives au patient et au citoyen

L’Académie nationale de médecine souligne que la finalité du système est l’utilisation optimale du médicament au bénéfice des malades. Elle souligne l’importance du rôle des patients dans le processus de pharmacovigilance. Dans ce cadre, elle recommande :

— que soient mises à la disposition des patients des informations pratiques adaptées à la notification des effets indésirables (où, comment, auprès de qui notifier… ?) (article 83 de la loi HPST [23]) ;

— que les patients puissent être accompagnés, même en cas d’automédication, par les professionnels de santé avec qui ils sont en contact, pour optimiser l’usage du médicament et notifier d’éventuels effets indésirables ;

— que l’on s’appuie sur les associations de malades comme source et comme relais d’informations spécifiques ;

— que ce type de démarche fasse partie intégrante du cursus scolaire , dans le cadre de l’indispensable éducation des citoyens et des patients (éducation thérapeutique) sur le médicament, ses bénéfices, ses dangers, l’importance de l’observance et les dangers du mésusage de l’automédication (internet notamment) ;

— que la première année des études universitaires des professionnels de santé (L1), soit utilisée pour permette de transmettre ces messages à une large partie de la population.

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En conclusion, l’Académie nationale de médecine considère comme essentielle l’intégration de l’ensemble des professionnels de santé et des patients dans la sécurité du médicament et le système national de pharmacovigilance. Elle considère que les différentes recommandations proposées doivent être mises en place de manière consensuelle avec l’ensemble des parties prenantes.

Ces actions conjointes sous la responsabilité des Pouvoirs Publics devraient permettre de restaurer la confiance et de redonner au médicament la place qui lui convient dans la prise en charge thérapeutique des patients.

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[14] Loi 2004-806 du 9 août 2004, relative à la politique de santé publique.

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[23] Loi no 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l’hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires, JORF no 0167 du 22 juillet 2009.

[24] Décret no 2011-375 du 5 avril 2011 (JO du 7 avril 2011) relatif aux missions des pharmaciens d’officine correspondants.

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L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 7 juin 2011, a adopté le texte de ce rapport par 79 voix pour, 6 voix contre et 9 abstentions.

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 6, 1369-1376, séance du 7 juin 2011